Neoadjuvant atezolizumab-basert kombinasjonsterapi hos menn med lokalisert prostatakreft før radikal prostatektomi

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata.

   en. Personer med småcellet eller nevroendokrin PC er ikke kvalifisert.

2. Kvalifisert for radikal prostatektomi som bestemt av urologisk onkologisk kirurg, og samtykker til å fortsette med radikal prostatektomi.

   en. Ansett av urologisk onkologikirurg å være passende for en "vindu-av-muligheten"-studie.

3. Bare pasienter med høyrisikosykdom er kvalifisert for sikkerhetsinnføringen for hver kohort. Pasienter med sykdom med middels risiko vil bli inkludert etter at interimsanalyser er fullført for den tilsvarende kohorten og PI har fastslått at det er trygt å gjøre det.

4. Tilgjengelighet av en representativ tumorprøve som er egnet for de planlagte studieanalysene, bestemt av hovedetterforskeren.

   1. En formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorprøve i en parafinblokk (foretrukket) eller minst 15 objektglass som inneholder ufargede, nykuttede seriesnitt skal sendes inn sammen med en tilhørende patologirapport før studiebehandling. Hvis bare 10-14 lysbilder er tilgjengelige, kan pasienten fortsatt være kvalifisert for studien, etter at hovedetterforskeren har fått godkjenning.
   2. Hvis arkivsvulstvev er utilgjengelig eller er fastslått å være uegnet for nødvendig testing, må tumorvev hentes fra en biopsi utført ved screening. Se avsnitt 6.3 for ytterligere informasjon om tumorprøver tatt ved screening.
5. Pasienter har ikke mottatt noen tidligere systemisk eller lokalt rettet behandling for PC (se eksklusjonskriterier).
6. Alder >= 18 år
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1

8. Krav til organ- og margfunksjon:

   • Hemoglobin >= 9 g/dL
   • - Deltakere må ikke ha fått transfusert innen 2 uker før screening for å oppfylle dette kriteriet
   • Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mikroliter (uL) uten støtte for granulocyttkolonystimulerende faktor
   • Absolutt antall lymfocytter >= 500/uL
   • Blodplater >= 100 000/uL uten transfusjon
   • Total bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (kjent Gilbert-sykdom: < 3 x ULN)
   • Alkalisk fosfatase < 2 x institusjonell ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT)) =< 2 x institusjonell ULN
   • Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)) =< 2 x institusjonell ULN
   • International normalized ratio (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x institusjonell ULN for forsøkspersoner som ikke får terapeutisk antikoagulasjon
   • Kreatininclearance >= 30 ml/min (beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-formelen)
   • Serumkreatinin <=1,6 mg/dL (141 μmol/L) hos kvinnelige pasienter og ≤1,9 mg/dL (168 μmol/L) hos mannlige pasienter. Pasienter med serumkreatininverdier som overskrider grensene kan være kvalifisert for studien hvis deres estimerte glomerulære filtrasjonshastigheter (GFR) er >30
9. Testosteronnivå > 150 ng/dL.

10. Prevensjon: avtale om å forbli avholdende eller bruke prevensjonstiltak, og avtale om å avstå fra å donere sæd som definert nedenfor:

    1. Med kvinnelige partnere i fertil alder: menn må forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktrate på < 1 % per år i behandlingsperioden og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode
    2. Med gravide kvinnelige partnere: menn må forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen for å unngå å eksponere embryoet
    3. Avholdenhet: påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske utprøvingen og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
11. For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime > 3 måneder.
12. Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det.
13. Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering.

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis på metastatisk sykdom bestemt ved standard stadieskanning.

   en. Staging-skanninger bør utføres i henhold til urologisk standard for omsorg for pasienter som gjennomgår radikal prostatektomi [i henhold til retningslinjer fra American Urological Association (AUA)/National Comprehensive Cancer Network (NCCN)].

2. Ikke en kandidat for radikal prostatektomi som bestemt av behandlende urologisk onkologisk kirurg

3. Enhver tidligere systemisk terapi for PC, inkludert antiandrogener, androgen deprivasjonsterapi [gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) agonist eller antagonist], kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, ELLER radiofarmasøytiske midler.

   en. Forsøkspersoner som er på finasterid eller dutasterid må avbryte behandlingen og gjennomgå en utvaskingsperiode på 6 uker for å bli kvalifisert for studien. Screeningsprosedyrer bør begynne etter utvaskingsperioden

4. Tidligere strålebehandling for PC.

5. Enhver historie med tidligere malignitet, bortsett fra:

   1. Ikke-melanom hudkreft behandlet med kurativ hensikt
   2. Karsinom-in-situ (CIS) behandlet med kurativ hensikt, uten tegn på tilbakefall eller sykdomsprogresjon i 3 år
   3. Passende behandlet stadium I livmorkreft
   4. All annen kreft: behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på sykdom på standard oppfølging i 5 år

6. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegenerarre granulomatosis, Sjogren's syndrom, Sjogren's syndrom , eller multippel sklerose, med følgende unntak:

   1. Personer med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som er på skjoldbruskkjertelerstatningsterapi, med en stabil dose > 3 måneder, er kvalifisert for studien
   2. Personer med kontrollert type 1-diabetes mellitus som er på insulinkur, med glykert hemoglobin (hemoglobin A1C) < 7,0 er kvalifisert for studien. Alle forsøkspersoner med kontrollert type 2 diabetes mellitus er kvalifisert for studien

   3. Personer med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert fra studien) kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

      • Utslett dekker < 10 % av kroppsoverflaten
      • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale steroider
      • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
7. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt som krever kortikosteroider.
8. Anamnese med tidligere positiv test for humant immunsviktvirus (HIV).

9. Aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon (kronisk eller akutt).

   1. Personer med en tidligere eller løst HBV-infeksjon er kvalifisert for denne studien.
   2. HCV-positivitet er definert som å ha en positiv HCV-antistofftest etterfulgt av en positiv HCV-ribonukleinsyretest (RNA) ved screening; HCV RNA-testen vil kun bli utført for forsøkspersoner som har en positiv HCV-antistofftest.
10. Betydelig kardiovaskulær sykdom, slik som New York Heart Association klasse III eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.
11. Aktiv kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) som krever bruk av hjemmeoksygen (O2) eller systemisk steroidbehandling > 10 mg prednison (eller tilsvarende) daglig.
12. Astma som krever systemiske kortikosteroider > 10 mg prednison (eller tilsvarende) daglig. Inhalerte kortikosteroider for behandling av astma er tillatt.

13. Større kirurgisk prosedyre (inkludert leddkirurgi) annet enn for diagnose innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien

    en. Plassering av sentralt venetilgangskateter (f.eks. port eller lignende) anses ikke som et større kirurgisk inngrep og er derfor tillatt.

14. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
15. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysiske undersøkelser eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
16. Tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon.
17. Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine i løpet av studien eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab. Merk: Fordi IL-6-hemming kan forstyrre den normale immunresponsen mot nytt antigen, bør pasienter informeres om alle anbefalte vaksiner, bortsett fra levende vaksiner, før oppstart av behandling med tocilizumab for å maksimere vaksineresponsen.
18. Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
19. Tidligere behandling med adenosin-akse-hemmere, cluster of differentiation 137 (CD137) agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA-4), ant-PD-1 og anti-PD- L1 terapeutiske antistoffer.
20. Behandling med systemiske immunstimulerende midler [inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 (IL-2)] innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen.

21. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor (TNF)-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisin i løpet av studien, med følgende unntak:

    1. Pasienter som får akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien
    2. Pasienter som får mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma (=< 10 mg prednison eller tilsvarende), eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt (=< 10 mg prednison eller tilsvarende ) er kvalifisert for studiet.
22. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
23. Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen.
24. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene til hjelpestoffene.
25. Tidligere behandling med celledepletende terapier, inkludert undersøkelsesmidler eller godkjente terapier, noen eksempler inkluderer: CAMPATH, anti-cluster of differentiation 4 (CD4), anti-cluster of differentiation 5 (CD5), anti-cluster of differentiation 3 (CD3) ), anti-Cluster of Differentiation 19 (CD19) og anti-Cluster of Differentiation 20 (CD20).
26. Behandling med intravenøs gammaglobulin, plasmaferese eller Prosorba-kolonne innen 6 måneder etter baseline.
27. Tidligere behandling med tocilizumab (et unntak fra dette kriteriet kan gis for enkeltdoseeksponering etter søknad til sponsor-etterforskeren fra sak til sak).
28. Eventuell tidligere behandling med alkylerende midler som klorambucil, eller med total lymfoid bestråling.
29. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på humane, humaniserte eller murine monoklonale antistoffer.
30. Bevis på alvorlig ukontrollert samtidig, nervesystem, lunge, nyre, lever, endokrin (inkludert ukontrollert diabetes mellitus) eller gastrointestinal sykdom (inkludert komplisert divertikulitt, ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom).
31. Enhver historie med nylige alvorlige bakterielle, virale, sopp- eller andre opportunistiske infeksjoner.
32. Primær eller sekundær immunsvikt (historie med eller for øyeblikket aktiv) med mindre relatert til primær sykdom under utredning.
33. Enhver medisinsk eller psykologisk tilstand som etter hovedetterforskeren mener vil forstyrre sikker gjennomføring av rettssaken.
34. Gravide kvinner eller ammende (ammende) mødre.
35. Nevropatier eller andre tilstander som kan forstyrre smerteevaluering med mindre det er relatert til primær sykdom under utredning.

36. Pasienter med manglende perifer venøs tilgang

    Ytterligere eksklusjonskriterier for kohort B (atezolizumab + etrumadenant):

37. Behandling med kjente P-glykoprotein (P-gp)-substrater med et smalt terapeutisk vindu, administrert oralt (f.eks. digoksin) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.
38. Behandling med kjente sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital og johannesurt) og sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. klaritromycin, grapefruktjuice, itrakonazol, ketokonazol, teposatrokonmysazol, teposatrokonmysazol, teposatrokonmysazol, teposatrokoninazol og 5 halveringstider av legemidlet (den som er lengst) før oppstart av studiebehandling.

39. Behandling med kjente substrater for brystkreftresistensprotein (BCRP) med et smalt terapeutisk vindu, administrert oralt (f.eks. prazosin, rosuvastatin) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (den som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen.

    Ytterligere eksklusjonskriterier for kohort C (atezolizumab + tocilizumab):

40. Kjent aktiv infeksjon eller historie med tilbakevendende bakterielle, virale, sopp-, mykobakterielle eller andre infeksjoner, inkludert, men ikke begrenset til, TB (dvs. har tegn og symptomer på TB) og atypisk mykobakteriell sykdom, hepatitt B og C, og herpes zoster, men unntatt soppinfeksjoner i neglesenger.