Neoadjuvante op atezolizumab gebaseerde combinatietherapie bij mannen met gelokaliseerde prostaatkanker voorafgaand aan radicale prostatectomie

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat.

   A. Proefpersonen met een kleincellige of neuro-endocriene pc komen niet in aanmerking.

2. Komt in aanmerking voor radicale prostatectomie zoals bepaald door de urologische oncologiechirurg, en de patiënt stemt ermee in om door te gaan met radicale prostatectomie.

   A. Door de urologische oncologiechirurg geschikt bevonden voor een "window-of-opportunity"-studie.

3. Alleen patiënten met een ziekte met een hoog risico komen in aanmerking voor de veiligheidsinleiding voor elk cohort. Patiënten met een ziekte met een gemiddeld risico zullen worden opgenomen nadat de tussentijdse analyses zijn voltooid voor het overeenkomstige cohort en de PI heeft vastgesteld dat het veilig is om dit te doen.

4. Beschikbaarheid van een representatief tumorspecimen dat geschikt is voor de geplande onderzoeksanalyses, zoals bepaald door de hoofdonderzoeker.

   1. Een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorspecimen in een paraffineblok (bij voorkeur) of ten minste 15 objectglaasjes met ongekleurde, vers gesneden seriële secties moeten worden ingediend samen met een bijbehorend pathologierapport voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling. Als er slechts 10-14 objectglaasjes beschikbaar zijn, kan de patiënt nog steeds in aanmerking komen voor het onderzoek, nadat de hoofdonderzoeker goedkeuring heeft verkregen.
   2. Als gearchiveerd tumorweefsel niet beschikbaar is of ongeschikt wordt bevonden voor de vereiste tests, moet tumorweefsel worden verkregen uit een biopsie die bij de screening is uitgevoerd. Zie rubriek 6.3 voor aanvullende informatie over tumorspecimens die bij de screening zijn afgenomen.
5. Proefpersonen hebben geen eerdere systemische of lokaal gerichte therapie voor PC gekregen (zie uitsluitingscriteria).
6. Leeftijd >= 18 jaar
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1

8. Vereisten voor orgaan- en mergfunctie:

   • Hemoglobine >= 9 g/dL
   • - Om aan dit criterium te voldoen, mogen deelnemers niet binnen 2 weken voorafgaand aan de screening een transfusie hebben gehad
   • Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/microliter (uL) zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor
   • Absoluut aantal lymfocyten >= 500/uL
   • Bloedplaatjes >= 100.000/uL zonder transfusie
   • Totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (bekende ziekte van Gilbert: < 3 x ULN)
   • Alkalische fosfatase < 2 x institutionele ULN
   • Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)) =< 2 x institutionele ULN
   • Alanine-aminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)) =< 2 x institutionele ULN
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) < 1,5 x institutionele ULN voor proefpersonen die geen therapeutische antistolling krijgen
   • Creatinineklaring >= 30 ml/min (berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault)
   • Serumcreatinine <=1,6 mg/dl (141 μmol/l) bij vrouwelijke patiënten en ≤1,9 mg/dl (168 μmol/l) bij mannelijke patiënten. Patiënten met serumcreatininewaarden die de limieten overschrijden, kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek als hun geschatte glomerulaire filtratiesnelheden (GFR)> 30 zijn
9. Testosteronniveau > 150 ng/dL.

10. Anticonceptie: akkoord om onthouding te blijven of anticonceptiemaatregelen te nemen, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

    1. Met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd: mannen moeten onthouding blijven of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren
    2. Met zwangere vrouwelijke partners: mannen moeten zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling om te voorkomen dat het embryo wordt blootgesteld
    3. Onthouding: de betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
11. Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime > 3 maanden.
12. Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het te ondertekenen.
13. Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

1. Bewijs van gemetastaseerde ziekte zoals bepaald door standaard stadiëringsscans.

   A. Staging-scans moeten worden uitgevoerd volgens de urologische zorgstandaard voor patiënten die een radicale prostatectomie ondergaan [volgens de richtlijnen van de American Urological Association (AUA)/National Comprehensive Cancer Network (NCCN)].

2. Geen kandidaat voor radicale prostatectomie zoals bepaald door behandelend urologisch oncologisch chirurg

3. Elke eerdere systemische therapie voor pc, inclusief antiandrogenen, androgeendeprivatietherapie [gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) agonist of antagonist], chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie of radiofarmaceutica.

   A. Proefpersonen die finasteride of dutasteride gebruiken, moeten de therapie staken en een wash-outperiode van 6 weken ondergaan om in aanmerking te komen voor het onderzoek. Screeningprocedures moeten beginnen na de uitwasperiode

4. Voorafgaande radiotherapie voor pc.

5. Elke geschiedenis van eerdere maligniteit, behalve:

   1. Niet-melanome huidkanker behandeld met curatieve bedoelingen
   2. Carcinoma-in-situ (CIS) behandeld met curatieve intentie, zonder bewijs van recidief of ziekteprogressie gedurende 3 jaar
   3. Goed behandeld stadium I baarmoederkanker
   4. Alle andere vormen van kanker: behandeld met curatieve intentie en zonder bewijs van ziekte met standaardzorg gedurende 5 jaar

6. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barre of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

   1. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangingstherapie ondergaan, met een stabiele dosis > 3 maanden, komen in aanmerking voor de studie
   2. Proefpersonen met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, met een Glycated hemoglobine (hemoglobine A1C) < 7,0 komen in aanmerking voor de studie. Alle proefpersonen met gecontroleerde diabetes mellitus type 2 komen in aanmerking voor de studie

   3. Proefpersonen met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten van het onderzoek) komen in aanmerking voor het onderzoek op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

      • Uitslag beslaat < 10% van het lichaamsoppervlak
      • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie
      • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
7. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of enig bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis waarvoor corticosteroïden nodig zijn.
8. Geschiedenis van eerdere positieve humaan immunodeficiëntievirus (HIV) -test.

9. Actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (chronisch of acuut).

   1. Proefpersonen met een vroegere of verdwenen HBV-infectie komen in aanmerking voor deze studie.
   2. HCV-positiviteit wordt gedefinieerd als het hebben van een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een positieve HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-test bij screening; de HCV RNA-test wordt alleen uitgevoerd voor proefpersonen met een positieve HCV-antilichaamtest.
10. Significante hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse III of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris.
11. Actieve chronische obstructieve longziekte (COPD) waarvoor thuiszuurstof (O2) of systemische corticosteroïdtherapie > 10 mg prednison (of equivalent) per dag nodig is.
12. Astma waarvoor systemische corticosteroïden nodig zijn > 10 mg prednison (of equivalent) per dag. Inhalatiecorticosteroïden voor de behandeling van astma zijn toegestaan.

13. Grote chirurgische ingreep (inclusief gewrichtsoperatie) anders dan voor diagnose binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie

    A. Het plaatsen van een centraal veneuze toegangskatheter (bijv. poort of vergelijkbaar) wordt niet beschouwd als een grote chirurgische ingreep en is daarom toegestaan.

14. Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
15. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of kunnen ertoe leiden dat de patiënt een hoog risico loopt op behandelingscomplicaties.
16. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
17. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de studie of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab. Opmerking: Omdat IL-6-remming de normale immuunrespons op nieuw antigeen kan verstoren, moeten patiënten op de hoogte worden gebracht van alle aanbevolen vaccinaties, behalve levende vaccins, voordat de behandeling met tocilizumab wordt gestart om de vaccinrespons te maximaliseren.
18. Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
19. Eerdere behandeling met adenosine-asremmers, cluster van differentiatie 137 (CD137)-agonisten of therapieën voor immuuncontrolepuntblokkade, waaronder anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4), ant-PD-1 en anti-PD- L1 therapeutische antilichamen.
20. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen [inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 (IL-2)] binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

21. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor (TNF)-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studie, met de volgende uitzonderingen:

    1. Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie krijgen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor de studie
    2. Patiënten die mineralocorticoïden krijgen (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma (=< 10 mg prednison of equivalent), of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie (=< 10 mg prednison of equivalent ) komen in aanmerking voor de studie.
22. Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
23. Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een van de bestanddelen van de formulering van atezolizumab.
24. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of hun hulpstoffen.
25. Eerdere behandeling met celafbrekende therapieën, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen of goedgekeurde therapieën, enkele voorbeelden zijn: CAMPATH, anti-cluster van differentiatie 4 (CD4), anti-cluster van differentiatie 5 (CD5), anti-cluster van differentiatie 3 (CD3 ), anti-Cluster van Differentiatie 19 (CD19) en anti-Cluster van Differentiatie 20 (CD20).
26. Behandeling met intraveneus gammaglobuline, plasmaferese of Prosorba-kolom binnen 6 maanden na baseline.
27. Eerdere behandeling met tocilizumab (een uitzondering op dit criterium kan worden toegestaan ​​voor blootstelling aan een enkele dosis op aanvraag bij de sponsor-onderzoeker per geval).
28. Elke eerdere behandeling met alkylerende middelen zoals chloorambucil, of met totale lymfoïde bestraling.
29. Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op menselijke, gehumaniseerde of muriene monoklonale antilichamen.
30. Bewijs van ernstige ongecontroleerde bijkomende ziekten van het zenuwstelsel, de longen, de nieren, de lever, endocriene (inclusief ongecontroleerde diabetes mellitus) of gastro-intestinale aandoeningen (inclusief gecompliceerde diverticulitis, colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn).
31. Elke geschiedenis van recente ernstige bacteriële, virale, schimmel- of andere opportunistische infecties.
32. Primaire of secundaire immunodeficiëntie (voorgeschiedenis van of momenteel actief), tenzij gerelateerd aan primaire ziekte die wordt onderzocht.
33. Elke medische of psychologische aandoening die naar de mening van de hoofdonderzoeker een veilige afronding van het onderzoek in de weg zou staan.
34. Zwangere vrouwen of zogende (borstvoedende) moeders.
35. Neuropathieën of andere aandoeningen die pijnevaluatie kunnen verstoren, tenzij gerelateerd aan de primaire ziekte die wordt onderzocht.

36. Patiënten met een gebrek aan perifere veneuze toegang

    Aanvullende uitsluitingscriteria voor cohort B (atezolizumab + etrumadenant):

37. Behandeling met bekende P-glycoproteïne (P-gp)-substraten met een smal therapeutisch venster, oraal toegediend (bijv. digoxine) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
38. Behandeling met bekende sterke CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) en sterke CYP3A4-remmers (bijv. claritromycine, grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromycine en voriconazol) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

39. Behandeling met substraten met bekende borstkankerresistentie-eiwitten (BCRP) met een smal therapeutisch venster, oraal toegediend (bijv. prazosine, rosuvastatine) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

    Aanvullende uitsluitingscriteria voor cohort C (atezolizumab + tocilizumab):

40. Bekende actieve infectie of voorgeschiedenis van recidiverende bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële of andere infecties, inclusief maar niet beperkt tot tuberculose (d.w.z. heeft tekenen en symptomen van tuberculose) en atypische mycobacteriële ziekte, hepatitis B en C en herpes zoster, maar exclusief schimmelinfecties van nagelbedden.