Neoadjuverende atezolizumab-baseret kombinationsterapi hos mænd med lokaliseret prostatakræft før radikal prostatektomi

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata.

   en. Forsøgspersoner med småcellet eller neuroendokrin PC er ikke kvalificerede.

2. Berettiget til radikal prostatektomi som bestemt af urologisk onkologisk kirurg og er underlagt samtykke til at fortsætte med radikal prostatektomi.

   en. Anses af urologisk onkologisk kirurg for at være passende til et "vindue-af-mulighed"-studie.

3. Kun patienter med højrisikosygdom er berettiget til sikkerhedsindføringen for hver kohorte. Patienter med mellemrisikosygdom vil blive inkluderet, efter at interimanalyser er afsluttet for den tilsvarende kohorte, og PI har fastslået, at det er sikkert at gøre det.

4. Tilgængelighed af en repræsentativ tumorprøve, der er egnet til de planlagte undersøgelsesanalyser, som bestemt af hovedforskeren.

   1. En formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve i en paraffinblok (foretrukket) eller mindst 15 objektglas indeholdende ufarvede, friskskårne, serielle snit skal indsendes sammen med en tilhørende patologirapport før undersøgelsesbehandling. Hvis kun 10-14 objektglas er tilgængelige, kan patienten stadig være berettiget til undersøgelsen, efter at hovedforskerens godkendelse er opnået.
   2. Hvis arkivtumorvæv ikke er tilgængeligt eller vurderes at være uegnet til påkrævet testning, skal tumorvæv udtages fra en biopsi udført ved screening. Se afsnit 6.3 for yderligere information om tumorprøver, der er indsamlet ved screening.
5. Forsøgspersoner har ikke modtaget nogen tidligere systemisk eller lokalt rettet behandling for PC (se eksklusionskriterier).
6. Alder >= 18 år
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1

8. Krav til organ- og marvfunktion:

   • Hæmoglobin >= 9 g/dL
   • - Deltagerne må ikke være blevet transfunderet inden for 2 uger før screeningen for at opfylde dette kriterium
   • Absolut neutrofiltal >= 1.500/mikroliter (uL) uden granulocytkolonystimulerende faktorstøtte
   • Absolut lymfocyttal >= 500/uL
   • Blodplader >= 100.000/uL uden transfusion
   • Total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (kendt Gilbert-sygdom: < 3 x ULN)
   • Alkalisk fosfatase < 2 x institutionel ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)) =< 2 x institutionel ULN
   • Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)) =< 2 x institutionel ULN
   • International normalized ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x institutionel ULN for forsøgspersoner, der ikke får terapeutisk antikoagulering
   • Kreatininclearance >= 30 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
   • Serumkreatinin <=1,6 mg/dL (141 μmol/L) hos kvindelige patienter og ≤1,9 mg/dL (168 μmol/L) hos mandlige patienter. Patienter med serumkreatininværdier, der overstiger grænserne, kan være kvalificerede til undersøgelsen, hvis deres estimerede glomerulære filtrationshastigheder (GFR) er >30
9. Testosteronniveau > 150 ng/dL.

10. Prævention: aftale om at forblive afholdende eller bruge svangerskabsforebyggende foranstaltninger og aftale om at undlade at donere sæd som defineret nedenfor:

    1. Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder: mænd skal forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mænd skal undlade at donere sæd i samme periode
    2. Med gravide kvindelige partnere: mænd skal forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen for at undgå at udsætte embryoet
    3. Afholdenhed: pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
11. Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime > 3 måneder.
12. Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det.
13. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering.

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis på metastatisk sygdom som bestemt ved standard stadiescanninger.

   en. Staging-scanninger bør udføres i henhold til urologiske standarder for pleje af patienter, der gennemgår radikal prostatektomi [i henhold til retningslinjerne fra American Urological Association (AUA)/National Comprehensive Cancer Network (NCCN)].

2. Ikke en kandidat til radikal prostatektomi som bestemt af behandlende urologisk onkologisk kirurg

3. Enhver tidligere systemisk terapi til PC, inklusive antiandrogener, androgen-deprivationsterapi [gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonist eller antagonist], kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, ELLER radiofarmaka.

   en. Forsøgspersoner, der er på finasterid eller dutasterid, skal afbryde behandlingen og gennemgå en udvaskningsperiode på 6 uger for at blive kvalificeret til undersøgelsen. Screeningsprocedurer bør begynde efter udvaskningsperioden

4. Forudgående strålebehandling til PC.

5. Enhver historie med tidligere malignitet, undtagen:

   1. Ikke-melanom hudkræft behandlet med helbredende hensigt
   2. Carcinoma-in-situ (CIS) behandlet med helbredende hensigt uden tegn på tilbagefald eller sygdomsprogression i 3 år
   3. Passende behandlet stadium I livmoderkræft
   4. Al anden cancer: behandlet med kurativ hensigt og uden tegn på sygdom på standardbehandlingsopfølgning i 5 år

6. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegenerarre granulomatosis, Sjogren's syndrom, Sjogren's syndrom eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

   1. Forsøgspersoner med en anamnese med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er i thyreoidea-substitutionsterapi, med en stabil dosis > 3 måneder, er kvalificerede til undersøgelsen
   2. Forsøgspersoner med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, med et glykeret hæmoglobin (hæmoglobin A1C) < 7,0 er kvalificerede til undersøgelsen. Alle forsøgspersoner med kontrolleret type 2-diabetes mellitus er kvalificerede til undersøgelsen

   3. Forsøgspersoner med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket fra undersøgelsen) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

      • Udslæt dækker < 10 % af kropsoverfladen
      • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topiske steroider
      • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
7. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk pneumonitis eller ethvert tegn på aktiv, ikke-infektiøs lungebetændelse, der kræver kortikosteroider.
8. Anamnese med tidligere positiv human immundefekt virus (HIV) test.

9. Aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion (kronisk eller akut).

   1. Forsøgspersoner med en tidligere eller løst HBV-infektion er kvalificerede til denne undersøgelse.
   2. HCV-positivitet defineres som at have en positiv HCV-antistoftest efterfulgt af en positiv HCV-ribonukleinsyretest (RNA) ved screening; HCV RNA-testen vil kun blive udført for forsøgspersoner, der har en positiv HCV-antistoftest.
10. Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association klasse III eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.
11. Aktiv kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), der kræver brug af hjemmeilt (O2) eller systemisk steroidbehandling > 10 mg prednison (eller tilsvarende) dagligt.
12. Astma, der kræver systemiske kortikosteroider > 10 mg prednison (eller tilsvarende) dagligt. Inhalationskortikosteroider til behandling af astma er tilladt.

13. Større kirurgisk indgreb (inklusive ledkirurgi) bortset fra diagnosticering inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen

    en. Placering af centralt venøst ​​adgangskateter (f.eks. port eller lignende) anses ikke for at være et større kirurgisk indgreb og er derfor tilladt.

14. Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
15. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.
16. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer.
17. Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine i løbet af undersøgelsen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab. Bemærk: Da IL-6-hæmning kan interferere med det normale immunrespons på nyt antigen, bør patienterne informeres om alle anbefalede vaccinationer, undtagen levende vacciner, før påbegyndelse af behandling med tocilizumab for at maksimere vaccinerespons.
18. Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
19. Tidligere behandling med adenosin-akse-hæmmere, cluster of differentiation 137 (CD137) agonister eller immun checkpoint-blokadeterapier, herunder anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4), ant-PD-1 og anti-PD- L1 terapeutiske antistoffer.
20. Behandling med systemiske immunstimulerende midler [herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 (IL-2)] inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

21. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-tumor necrosis factor (TNF)-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin i løbet af undersøgelsen, med følgende undtagelser:

    1. Patienter, der modtager akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen
    2. Patienter, der får mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma (=< 10 mg prednison eller tilsvarende), eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens (=< 10 mg prædnison eller tilsvarende ) er berettiget til undersøgelsen.
22. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
23. Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.
24. Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne i deres hjælpestoffer.
25. Tidligere behandling med en hvilken som helst celledepleterende terapi, inklusive undersøgelsesmidler eller godkendte terapier, nogle eksempler omfatter: CAMPATH, anti-cluster of differentiation 4 (CD4), anti-cluster of differentiation 5 (CD5), anti-cluster of differentiation 3 (CD3) ), anti-Cluster of Differentiation 19 (CD19) og anti-Cluster of Differentiation 20 (CD20).
26. Behandling med intravenøs gammaglobulin, plasmaferese eller Prosorba-søjle inden for 6 måneder efter baseline.
27. Tidligere behandling med tocilizumab (en undtagelse fra dette kriterium kan gives for enkeltdosis eksponering efter ansøgning til sponsor-investigator fra sag til sag).
28. Enhver tidligere behandling med alkylerende midler såsom chlorambucil eller med total lymfoid bestråling.
29. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humane, humaniserede eller murine monoklonale antistoffer.
30. Tegn på alvorlig ukontrolleret samtidig, nervesystem-, lunge-, nyre-, lever-, endokrin (inklusive ukontrolleret diabetes mellitus) eller gastrointestinal sygdom (herunder kompliceret diverticulitis, colitis ulcerosa eller Crohns sygdom).
31. Enhver historie med nylige alvorlige bakterielle, virale, svampe- eller andre opportunistiske infektioner.
32. Primær eller sekundær immundefekt (historie med eller aktuelt aktiv), medmindre relateret til primær sygdom, der undersøges.
33. Enhver medicinsk eller psykologisk tilstand, som efter hovedefterforskerens mening ville forstyrre en sikker afslutning af forsøget.
34. Gravide kvinder eller ammende (ammende) mødre.
35. Neuropatier eller andre tilstande, der kan interferere med smerteevaluering, medmindre de er relateret til primær sygdom, der undersøges.

36. Patienter med manglende perifer venøs adgang

    Yderligere eksklusionskriterier for kohorte B (atezolizumab + etrumadenant):

37. Behandling med kendte P-glycoprotein (P-gp) substrater med et snævert terapeutisk vindue, indgivet oralt (f.eks. digoxin) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
38. Behandling med kendte stærke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikon) og stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. clarithromycin, grapefrugtjuice, itraconazol, ketoconazol, ketoconazol, te posaliconmysazol, te posaliconmysazol og te posalithromysazol) 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

39. Behandling med kendt brystcancerresistensprotein (BCRP)-substrater med et snævert terapeutisk vindue, administreret oralt (f.eks. prazosin, rosuvastatin) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

    Yderligere eksklusionskriterier for kohorte C (atezolizumab + tocilizumab):

40. Kendt aktiv infektion eller historie med tilbagevendende bakterielle, virale, svampe-, mykobakterielle eller andre infektioner, herunder, men ikke begrænset til, TB (dvs. har tegn og symptomer på TB) og atypisk mykobakteriel sygdom, hepatitis B og C og herpes zoster, men eksklusive svampeinfektioner i neglebede.