Terapia di combinazione neoadiuvante a base di atezolizumab negli uomini con carcinoma prostatico localizzato prima della prostatectomia radicale

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente.

   UN. Non sono ammessi i soggetti con PC a piccole cellule o neuroendocrino.

2. Idoneo per la prostatectomia radicale come stabilito dal chirurgo oncologico urologico e il soggetto acconsente a procedere con la prostatectomia radicale.

   UN. Ritenuto dal chirurgo oncologico urologico appropriato per uno studio "finestra di opportunità".

3. Solo i pazienti con malattia ad alto rischio sono idonei per il lead-in di sicurezza per ciascuna coorte. I pazienti con malattia a rischio intermedio saranno inclusi dopo che le analisi ad interim saranno state completate per la coorte corrispondente e il PI avrà stabilito che è sicuro farlo.

4. Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo adatto alle analisi di studio pianificate, come determinato dal Principal Investigator.

   1. Un campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) in un blocco di paraffina (preferito) o almeno 15 vetrini contenenti sezioni seriali non colorate, appena tagliate, devono essere presentati insieme a un rapporto patologico associato prima del trattamento in studio. Se sono disponibili solo 10-14 vetrini, il paziente potrebbe essere ancora idoneo per lo studio, dopo aver ottenuto l'approvazione del Principal Investigator.
   2. Se il tessuto tumorale archiviato non è disponibile o è ritenuto non idoneo per i test richiesti, il tessuto tumorale deve essere ottenuto da una biopsia eseguita durante lo screening. Fare riferimento alla Sezione 6.3 per ulteriori informazioni sui campioni tumorali raccolti durante lo screening.
5. I soggetti non hanno ricevuto alcuna precedente terapia sistemica o diretta localmente per PC (vedere criteri di esclusione).
6. Età >= 18 anni
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

8. Requisiti per la funzione degli organi e del midollo:

   • Emoglobina >= 9 g/dL
   • - I partecipanti non devono essere stati trasfusi entro 2 settimane prima dello screening per soddisfare questo criterio
   • Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/microlitro (uL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
   • Conta linfocitaria assoluta >= 500/uL
   • Piastrine >= 100.000/uL senza trasfusione
   • Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (malattia di Gilbert nota: < 3 x ULN)
   • Fosfatasi alcalina < 2 x ULN istituzionale
   • Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT)) =< 2 x ULN istituzionale
   • Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT)) =< 2 x ULN istituzionale
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) < 1,5 x ULN istituzionale per i soggetti che non ricevono terapia anticoagulante
   • Clearance della creatinina >= 30 ml/min (calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
   • Creatinina sierica <=1,6 mg/dL (141 μmol/L) nelle pazienti di sesso femminile e ≤1,9 mg/dL (168 μmol/L) nei pazienti di sesso maschile . I pazienti con valori di creatinina sierica superiori ai limiti possono essere eleggibili per lo studio se i loro tassi di filtrazione glomerulare stimati (GFR) sono >30
9. Livello di testosterone > 150 ng/dL.

10. Contraccezione: consenso a mantenere l'astinenza o utilizzare misure contraccettive e accordo ad astenersi dal donare sperma come definito di seguito:

    1. Con partner di sesso femminile in età fertile: gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante lo stesso periodo
    2. Con partner donne in gravidanza: gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per evitare di esporre l'embrione
    3. Astinenza: l'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
11. Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile > 3 mesi.
12. Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo.
13. Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

1. Evidenza di malattia metastatica determinata dalle scansioni di stadiazione standard.

   UN. Le scansioni di stadiazione devono essere eseguite secondo lo standard di cura urologico per i pazienti sottoposti a prostatectomia radicale [secondo le linee guida dell'American Urological Association (AUA)/National Comprehensive Cancer Network (NCCN)].

2. Non un candidato per la prostatectomia radicale come determinato dal trattamento del chirurgo oncologico urologico

3. Qualsiasi precedente terapia sistemica per PC, inclusi antiandrogeni, terapia di privazione degli androgeni [agonista o antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH)], chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, O radiofarmaci.

   UN. I soggetti che assumono finasteride o dutasteride devono interrompere la terapia e sottoporsi a un periodo di sospensione di 6 settimane per diventare idonei allo studio. Le procedure di screening dovrebbero iniziare dopo il periodo di washout

4. Precedente radioterapia per PC.

5. Qualsiasi storia di precedente tumore maligno, ad eccezione di:

   1. Cancro della pelle non melanoma trattato con intento curativo
   2. Carcinoma in situ (CIS) trattato con intento curativo, senza evidenza di recidiva o progressione della malattia per 3 anni
   3. Cancro uterino di stadio I opportunamente trattato
   4. Tutti gli altri tumori: trattati con intento curativo e senza evidenza di malattia in follow-up standard di cura per 5 anni

6. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

   1. I soggetti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato che sono in terapia sostitutiva della tiroide, con una dose stabile> 3 mesi, sono eleggibili per lo studio
   2. I soggetti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico, con un'emoglobina glicata (emoglobina A1C) <7,0 sono eleggibili per lo studio. Tutti i soggetti con diabete mellito di tipo 2 controllato sono eleggibili per lo studio

   3. I soggetti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi dallo studio) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

      • L'eruzione cutanea copre < 10% della superficie corporea
      • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza
      • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
7. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva che richieda corticosteroidi.
8. Storia di precedente test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

9. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (cronica o acuta).

   1. I soggetti con un'infezione da HBV passata o risolta sono eleggibili per questo studio.
   2. La positività all'HCV è definita come un test positivo per gli anticorpi anti-HCV seguito da un test positivo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV allo screening; il test HCV RNA verrà eseguito solo per i soggetti che hanno un test anticorpale HCV positivo.
10. - Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache di classe III o superiore secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile.
11. Malattia polmonare ostruttiva cronica attiva (BPCO) che richiede l'uso di ossigeno domiciliare (O2) o terapia steroidea sistemica > 10 mg di prednisone (o equivalente) al giorno.
12. Asma che richiede corticosteroidi sistemici > 10 mg di prednisone (o equivalente) al giorno. Sono consentiti i corticosteroidi per via inalatoria per il trattamento dell'asma.

13. Procedura chirurgica maggiore (compresa la chirurgia articolare) diversa dalla diagnosi entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio

    UN. Il posizionamento di un catetere per accesso venoso centrale (ad es. port o simili) non è considerato una procedura chirurgica importante ed è pertanto consentito.

14. Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
15. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
16. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
17. Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il corso dello studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab. Nota: poiché l'inibizione dell'IL-6 può interferire con la normale risposta immunitaria al nuovo antigene, i pazienti devono essere aggiornati su tutte le vaccinazioni raccomandate, ad eccezione dei vaccini vivi, prima dell'inizio della terapia con tocilizumab per massimizzare la risposta vaccinale.
18. Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
19. Trattamento precedente con inibitori dell'asse dell'adenosina, agonisti del cluster di differenziazione 137 (CD137) o terapie di blocco del checkpoint immunitario, tra cui la proteina 4 associata ai linfociti T anti-citotossici (CTLA-4), ant-PD-1 e anti-PD- Anticorpi terapeutici L1.
20. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici [compresi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 (IL-2)] entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.

21. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale (TNF)) nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il corso dello studio, con le seguenti eccezioni:

    1. I pazienti che ricevono un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio
    2. Pazienti che ricevono mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma (=< 10 mg di prednisone o equivalente), o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica (=< 10 mg di prednisone o equivalente ) sono ammissibili allo studio.
22. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione.
23. Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.
24. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio dei loro eccipienti.
25. Trattamento precedente con qualsiasi terapia di deplezione cellulare, inclusi agenti sperimentali o terapie approvate, alcuni esempi includono: CAMPATH, anti-cluster of differenziation 4 (CD4), anti-cluster of differenziation 5 (CD5), anti-cluster of differenziation 3 (CD3 ), anti-cluster di differenziazione 19 (CD19) e anti-cluster di differenziazione 20 (CD20).
26. Trattamento con gammaglobuline per via endovenosa, plasmaferesi o colonna Prosorba entro 6 mesi dal basale.
27. Trattamento precedente con tocilizumab (un'eccezione a questo criterio può essere concessa per l'esposizione a dose singola su richiesta allo Sponsor-Investigatore caso per caso).
28. Qualsiasi precedente trattamento con agenti alchilanti come il clorambucile o con irradiazione linfoide totale.
29. Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umani, umanizzati o murini.
30. Evidenza di grave concomitante incontrollata, malattia del sistema nervoso, polmonare, renale, epatica, endocrina (incluso diabete mellito non controllato) o gastrointestinale (inclusa diverticolite complicata, colite ulcerosa o morbo di Crohn).
31. Qualsiasi storia di recenti gravi infezioni batteriche, virali, fungine o altre infezioni opportunistiche.
32. Immunodeficienza primaria o secondaria (storia o attualmente attiva) a meno che non sia correlata alla malattia primaria in esame.
33. Qualsiasi condizione medica o psicologica che, a parere del ricercatore principale, interferirebbe con il completamento sicuro del processo.
34. Donne incinte o madri che allattano (che allattano).
35. Neuropatie o altre condizioni che potrebbero interferire con la valutazione del dolore a meno che non siano correlate alla malattia primaria in esame.

36. Pazienti con mancanza di accesso venoso periferico

    Ulteriori criteri di esclusione per la coorte B (atezolizumab + etrumadenant):

37. Trattamento con substrati noti della glicoproteina P (P-gp) con una finestra terapeutica ristretta, somministrati per via orale (ad es. digossina) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.
38. Trattamento con forti induttori noti del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) e forti inibitori del CYP3A4 (ad es. claritromicina, succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telitromicina e voriconazolo) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.

39. Trattamento con substrati noti della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) con una finestra terapeutica ristretta, somministrati per via orale (ad es. prazosina, rosuvastatina) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.

    Ulteriori criteri di esclusione per la coorte C (atezolizumab + tocilizumab):

40. Infezione attiva nota o anamnesi di infezioni ricorrenti batteriche, virali, fungine, micobatteriche o di altro tipo, incluse, ma non limitate a, tubercolosi (ovvero, presenta segni e sintomi di tubercolosi) e malattia micobatterica atipica, epatite B e C e herpes zoster, ma escluse le infezioni fungine dei letti ungueali.