Neoadjuvante Atezolizumab-basierte Kombinationstherapie bei Männern mit lokalisiertem Prostatakrebs vor radikaler Prostatektomie

Einschlusskriterien:

1. Histologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata.

   A. Patienten mit kleinzelligem oder neuroendokrinem PC sind nicht teilnahmeberechtigt.

2. Für eine radikale Prostatektomie geeignet, wie vom urologischen Onkologie-Chirurgen festgelegt, und der Proband stimmt der radikalen Prostatektomie zu.

   A. Vom urologischen Onkologie-Chirurgen als geeignet für eine „Window-of-Opportunity“-Studie erachtet.

3. Nur Patienten mit einer Hochrisikoerkrankung kommen für den Sicherheits-Lead-in für jede Kohorte in Frage. Patienten mit Erkrankungen mit mittlerem Risiko werden eingeschlossen, nachdem die Zwischenanalysen für die entsprechende Kohorte abgeschlossen sind und der PI festgestellt hat, dass dies sicher ist.

4. Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorprobe, die für die geplanten Studienanalysen geeignet ist, wie vom Hauptprüfarzt festgelegt.

   1. Eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe in einem Paraffinblock (bevorzugt) oder mindestens 15 Objektträger mit ungefärbten, frisch geschnittenen Serienschnitten sollten zusammen mit einem zugehörigen Pathologiebericht vor der Studienbehandlung eingereicht werden. Wenn nur 10–14 Objektträger verfügbar sind, kann der Patient dennoch für die Studie in Frage kommen, nachdem die Genehmigung des Hauptprüfarztes eingeholt wurde.
   2. Wenn archiviertes Tumorgewebe nicht verfügbar ist oder sich für die erforderlichen Tests als ungeeignet herausstellt, muss Tumorgewebe aus einer beim Screening durchgeführten Biopsie entnommen werden. Weitere Informationen zu Tumorproben, die beim Screening entnommen wurden, finden Sie in Abschnitt 6.3.
5. Die Probanden haben keine vorherige systemische oder lokal gerichtete Therapie für PC erhalten (siehe Ausschlusskriterien).
6. Alter >= 18 Jahre
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

8. Voraussetzungen für die Organ- und Markfunktion:

   • Hämoglobin >= 9 g/dl
   • - Die Teilnehmer dürfen nicht innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening transfundiert worden sein, um dieses Kriterium zu erfüllen
   • Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/Mikroliter (uL) ohne Granulozyten-Koloniestimulationsfaktor-Unterstützung
   • Absolute Lymphozytenzahl >= 500/uL
   • Blutplättchen >= 100.000/µL ohne Transfusion
   • Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (bekannte Gilbert-Krankheit: < 3 x ULN)
   • Alkalische Phosphatase < 2 x institutioneller ULN
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) = < 2 x institutioneller ULN
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) = < 2 x institutioneller ULN
   • International normalisierte Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,5 x institutionelle ULN für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten
   • Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel)
   • Serum-Kreatinin <=1,6 mg/dl (141 μmol/l) bei weiblichen Patienten und ≤1,9 mg/dl (168 μmol/l) bei männlichen Patienten. Patienten mit Serum-Kreatininwerten, die die Grenzwerte überschreiten, können für die Studie in Frage kommen, wenn ihre geschätzten glomerulären Filtrationsraten (GFR) > 30 sind
9. Testosteronspiegel > 150 ng/dl.

10. Empfängnisverhütung: Zustimmung zur Abstinenz oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspenden wie unten definiert:

    1. Bei weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter: Männer müssen abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments führen. Männer müssen im gleichen Zeitraum auf eine Samenspende verzichten
    2. Bei schwangeren Partnerinnen: Männer müssen während der Behandlungsdauer und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden
    3. Abstinenz: Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
11. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: Stabiles Antikoagulans-Regime > 3 Monate.
12. Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen.
13. Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Nachweis einer metastatischen Erkrankung, wie durch Standard-Staging-Scans bestimmt.

   A. Staging-Scans sollten gemäß dem urologischen Behandlungsstandard für Patienten durchgeführt werden, die sich einer radikalen Prostatektomie unterziehen [gemäß den Richtlinien der American Urological Association (AUA)/des National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

2. Kein Kandidat für eine radikale Prostatektomie, wie vom behandelnden urologischen Onkologie-Chirurgen festgestellt

3. Jede vorherige systemische Therapie für PC, einschließlich Antiandrogene, Androgendeprivationstherapie [Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonist oder -Antagonist], Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie ODER Radiopharmaka.

   A. Probanden, die Finasterid oder Dutasterid einnehmen, müssen die Therapie abbrechen und sich einer Auswaschphase von 6 Wochen unterziehen, um für die Studie in Frage zu kommen. Screening-Verfahren sollten nach der Auswaschphase beginnen

4. Vorherige Strahlentherapie für PC.

5. Jede Vorgeschichte von Malignität, außer:

   1. Nicht-melanozytärer Hautkrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wird
   2. Carcinoma-in-situ (CIS) behandelt mit kurativer Absicht, ohne Anzeichen eines Wiederauftretens oder einer Krankheitsprogression für 3 Jahre
   3. Angemessen behandelter Gebärmutterkrebs im Stadium I
   4. Alle anderen Krebsarten: Behandlung mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer Krankheit im Rahmen der standardmäßigen Nachsorge für 5 Jahre

6. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom , oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen:

   1. Probanden mit einer Vorgeschichte von autoimmunbedingter Hypothyreose, die eine Schilddrüsenersatztherapie mit einer stabilen Dosis > 3 Monate erhalten, sind für die Studie geeignet
   2. Probanden mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulintherapie unterziehen, mit einem glykierten Hämoglobin (Hämoglobin A1C) < 7,0, sind für die Studie geeignet. Alle Probanden mit kontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus sind für die Studie geeignet

   3. Probanden mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind von der Studie ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

      • Hautausschlag bedeckt < 10 % der Körperoberfläche
      • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Steroide
      • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
7. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis, die Kortikosteroide erfordert.
8. Vorgeschichte eines früheren positiven Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).

9. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (chronisch oder akut).

   1. Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion sind für diese Studie geeignet.
   2. HCV-Positivität ist definiert als ein positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test beim Screening; Der HCV-RNA-Test wird nur bei Probanden durchgeführt, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben.
10. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris.
11. Aktive chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), die die Verwendung von Sauerstoff zu Hause (O2) oder eine systemische Steroidtherapie erfordert > 10 mg Prednison (oder Äquivalent) täglich.
12. Asthma, das systemische Kortikosteroide > 10 mg Prednison (oder Äquivalent) täglich erfordert. Inhalative Kortikosteroide zur Behandlung von Asthma sind erlaubt.

13. Größerer chirurgischer Eingriff (einschließlich Gelenkchirurgie) außer zur Diagnose innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

    A. Die Platzierung eines zentralvenösen Zugangskatheters (z. B. Port oder ähnliches) gilt nicht als größerer chirurgischer Eingriff und ist daher zulässig.

14. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
15. Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen.
16. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
17. Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während des Studienverlaufs oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis. Hinweis: Da die IL-6-Hemmung die normale Immunantwort auf ein neues Antigen beeinträchtigen kann, sollten die Patienten vor Beginn der Therapie mit Tocilizumab über alle empfohlenen Impfungen, mit Ausnahme von Lebendimpfstoffen, auf dem Laufenden gehalten werden, um das Ansprechen auf die Impfung zu maximieren.
18. Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
19. Vorherige Behandlung mit Adenosin-Achsen-Inhibitoren, Agonisten des Differenzierungsclusters 137 (CD137) oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich antizytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Protein 4 (CTLA-4), Ant-PD-1 und Anti-PD- Therapeutische L1-Antikörper.
20. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln [einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 (IL-2)] innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.

21. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit für systemische immunsuppressive Medikation im Studienverlauf, mit folgenden Ausnahmen:

    1. Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikamente oder eine einmalige Impulsdosis systemischer immunsuppressiver Medikamente (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten, sind für die Studie geeignet
    2. Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma (= < 10 mg Prednison oder Äquivalent) oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz (= < 10 mg Prednison oder Äquivalent) erhalten ) sind für die Studie geeignet.
22. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
23. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.
24. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe.
25. Vorherige Behandlung mit zelldepletierenden Therapien, einschließlich Prüfsubstanzen oder zugelassenen Therapien, einige Beispiele umfassen: CAMPATH, Anti-Cluster der Differenzierung 4 (CD4), Anti-Cluster der Differenzierung 5 (CD5), Anti-Cluster der Differenzierung 3 (CD3 ), Anti-Cluster der Differenzierung 19 (CD19) und Anti-Cluster der Differenzierung 20 (CD20).
26. Behandlung mit intravenösem Gammaglobulin, Plasmapherese oder Prosorba-Säule innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn.
27. Frühere Behandlung mit Tocilizumab (eine Ausnahme von diesem Kriterium kann für eine Einzeldosis-Exposition auf Antrag beim Sponsor-Prüfarzt auf Einzelfallbasis gewährt werden).
28. Jede frühere Behandlung mit alkylierenden Mitteln wie Chlorambucil oder mit totaler lymphatischer Bestrahlung.
29. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humane, humanisierte oder murine monoklonale Antikörper.
30. Anzeichen einer schweren, unkontrollierten Begleiterkrankung des Nervensystems, der Lunge, der Nieren, der Leber, des Hormonsystems (einschließlich unkontrollierter Diabetes mellitus) oder des Magen-Darm-Trakts (einschließlich komplizierter Divertikulitis, Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn).
31. Jede Vorgeschichte von kürzlich aufgetretenen schweren bakteriellen, viralen, Pilz- oder anderen opportunistischen Infektionen.
32. Primäre oder sekundäre Immunschwäche (Vorgeschichte oder derzeit aktiv), sofern sie nicht mit der untersuchten Primärerkrankung in Zusammenhang steht.
33. Jeder medizinische oder psychologische Zustand, der nach Ansicht des leitenden Prüfarztes den sicheren Abschluss der Studie beeinträchtigen würde.
34. Schwangere Frauen oder stillende (stillende) Mütter.
35. Neuropathien oder andere Zustände, die die Schmerzbewertung beeinträchtigen könnten, sofern sie nicht mit der untersuchten Primärerkrankung zusammenhängen.

36. Patienten mit fehlendem peripheren venösen Zugang

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für Kohorte B (Atezolizumab + Etrumadenant):

37. Behandlung mit bekannten P-Glykoprotein (P-gp)-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster, oral verabreicht (z. B. Digoxin) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.
38. Behandlung mit bekannten starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) und starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin und Voriconazol) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.

39. Behandlung mit bekannten Substraten des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) mit einem engen therapeutischen Fenster, oral verabreicht (z. B. Prazosin, Rosuvastatin) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für Kohorte C (Atezolizumab + Tocilizumab):

40. Bekannte aktive Infektion oder rezidivierende bakterielle, virale, mykobakterielle oder andere Infektionen in der Vorgeschichte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, TB (d. h. Anzeichen und Symptome von TB) und atypische mykobakterielle Erkrankung, Hepatitis B und C und Herpes zoster, aber ausgenommen Pilzinfektionen von Nagelbetten.