Neoadiuwantowa terapia skojarzona oparta na atezolizumabie u mężczyzn z miejscowym rakiem gruczołu krokowego przed radykalną prostatektomią

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzony gruczolakorak prostaty.

   A. Pacjenci z PC drobnokomórkowym lub neuroendokrynnym nie kwalifikują się.

2. Kwalifikuje się do radykalnej prostatektomii zgodnie z ustaleniami chirurga urologa-onkologa, a pacjent wyraża zgodę na przeprowadzenie radykalnej prostatektomii.

   A. Uznane przez chirurga onkologa urologa za odpowiednie do badania „okna możliwości”.

3. Tylko pacjenci z chorobą wysokiego ryzyka kwalifikują się do wprowadzenia bezpieczeństwa dla każdej kohorty. Pacjenci z chorobą średniego ryzyka zostaną włączeni po zakończeniu analiz pośrednich dla odpowiedniej kohorty, a PI ustali, że jest to bezpieczne.

4. Dostępność reprezentatywnej próbki guza, która jest odpowiednia do planowanych analiz badawczych, zgodnie z ustaleniami głównego badacza.

   1. Próbka guza utrwalona w formalinie zatopiona w parafinie (FFPE) w bloczku parafinowym (preferowane) lub co najmniej 15 szkiełek zawierających niewybarwione, świeżo pocięte, seryjne skrawki należy przedłożyć wraz z odpowiednim raportem patologicznym przed leczeniem w ramach badania. Jeśli dostępnych jest tylko 10-14 preparatów, pacjent może nadal kwalifikować się do badania, po uzyskaniu zgody głównego badacza.
   2. Jeśli archiwalna tkanka guza jest niedostępna lub zostanie uznana za nieodpowiednią do wymaganych badań, tkankę guza należy pobrać z biopsji wykonanej podczas badania przesiewowego. Dodatkowe informacje na temat próbek guza pobranych podczas badań przesiewowych znajdują się w punkcie 6.3.
5. Pacjenci nie otrzymywali wcześniej żadnej ogólnoustrojowej lub miejscowej terapii na PC (patrz kryteria wykluczenia).
6. Wiek >= 18 lat
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

8. Wymagania dotyczące funkcji narządów i szpiku:

   • Hemoglobina >= 9 g/dl
   • - Uczestnicy nie mogą być przetoczeni w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym, aby spełnić to kryterium
   • Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/mikrolitr (ul) bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów
   • Bezwzględna liczba limfocytów >= 500/ul
   • Płytki >= 100 000/ul bez transfuzji
   • Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (znana choroba Gilberta: < 3 x GGN)
   • Fosfataza alkaliczna < 2 x ULN w placówce
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy) =< 2 x ULN w placówce
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) =< 2 x ULN w placówce
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) < 1,5 x ULN w placówce u pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych
   • Klirens kreatyniny >= 30 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
   • Stężenie kreatyniny w surowicy <=1,6 mg/dl (141 μmol/l) u kobiet i ≤1,9 mg/dl (168 μmol/l) u mężczyzn. Pacjenci z wartościami kreatyniny w surowicy przekraczającymi limity mogą kwalifikować się do badania, jeśli ich szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosi >30
9. Poziom testosteronu > 150 ng/dL.

10. Antykoncepcja: zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia zgodnie z poniższymi definicjami:

    1. Z partnerkami w wieku rozrodczym: mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie
    2. W przypadku ciężarnych partnerek: mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, aby uniknąć narażenia zarodka
    3. Abstynencja: wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
11. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stały schemat leczenia przeciwzakrzepowego > 3 miesiące.
12. Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania.
13. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza.

Kryteria wyłączenia:

1. Dowody choroby przerzutowej określone na podstawie standardowych skanów stopnia zaawansowania.

   A. Skany oceny stopnia zaawansowania należy wykonać zgodnie ze standardami opieki urologicznej u pacjentów poddawanych radykalnej prostatektomii [zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego (AUA)/National Comprehensive Cancer Network (NCCN)].

2. Nie jest kandydatem do radykalnej prostatektomii w ocenie leczącego chirurga onkologa urologa

3. Jakakolwiek wcześniejsza systemowa terapia PC, w tym antyandrogeny, terapia deprywacji androgenów [agonista lub antagonista hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH)], chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia, LUB radiofarmaceutyki.

   A. Osoby przyjmujące finasteryd lub dutasteryd muszą przerwać terapię i przejść 6-tygodniowy okres wymywania, aby zakwalifikować się do badania. Procedury przesiewowe należy rozpocząć po okresie wypłukiwania

4. Wcześniejsza radioterapia na PC.

5. Każda historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

   1. Nieczerniakowy rak skóry leczony z zamiarem wyleczenia
   2. Rak in situ (CIS) leczony z zamiarem wyleczenia, bez oznak nawrotu lub progresji choroby przez 3 lata
   3. Odpowiednio leczony rak macicy w stadium I
   4. Wszystkie inne nowotwory: leczone z zamiarem wyleczenia i bez objawów choroby w ramach standardowej opieki kontrolnej przez 5 lat

6. Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

   1. Do badania kwalifikują się osoby z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, które są w trakcie terapii zastępczej, ze stabilną dawką > 3 miesiące
   2. Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy otrzymują insulinę, z hemoglobiną glikowaną (hemoglobina A1C) < 7,0. Do badania kwalifikują się wszyscy pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 2

   3. Osoby z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni z badania) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

      • Wysypka obejmuje < 10% powierzchni ciała
      • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania
      • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
7. Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub jakiekolwiek objawy aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego kortykosteroidów.
8. Historia wcześniejszego pozytywnego testu na ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV).

9. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (przewlekłe lub ostre).

   1. Do tego badania kwalifikują się osoby z przebytą lub ustającą infekcją HBV.
   2. Dodatni wynik HCV definiuje się jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, po którym następuje dodatni wynik testu kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV podczas badania przesiewowego; test HCV RNA będzie wykonywany tylko u osób z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV.
10. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca klasy III lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa.
11. Czynna przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) wymagająca domowego tlenu (O2) lub ogólnoustrojowej terapii sterydowej > 10 mg prednizonu (lub jego odpowiednika) na dobę.
12. Astma wymagająca ogólnoustrojowych kortykosteroidów > 10 mg prednizonu (lub równoważnej dawki) na dobę. Kortykosteroidy wziewne stosowane w leczeniu astmy są dozwolone.

13. Poważny zabieg chirurgiczny (w tym operacja stawów) inny niż w celu postawienia diagnozy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

    A. Umieszczenie cewnika do centralnego dostępu żylnego (np. portu lub podobnego) nie jest uważane za poważny zabieg chirurgiczny i dlatego jest dozwolone.

14. Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
15. Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
16. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
17. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie zapotrzebowania na taką szczepionkę w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu. Uwaga: ponieważ hamowanie IL-6 może zakłócać normalną odpowiedź immunologiczną na nowy antygen, pacjentów należy poinformować o wszystkich zalecanych szczepieniach, z wyjątkiem żywych szczepionek, przed rozpoczęciem leczenia tocilizumabem, aby zmaksymalizować odpowiedź poszczepienną.
18. Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
19. Wcześniejsze leczenie inhibitorami osi adenozyny, agonistami klasterów różnicowania 137 (CD137) lub blokadami immunologicznych punktów kontrolnych, w tym przeciwcytotoksycznym białkiem 4 związanym z limfocytami T (CTLA-4), ant-PD-1 i anty-PD- przeciwciała terapeutyczne L1.
20. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi [w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 (IL-2)] w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

21. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu (TNF)) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w trakcie badania, z następującymi wyjątkami:

    1. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymują krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. kortykosteroidy przez 48 godzin w przypadku alergii na kontrast)
    2. Pacjenci otrzymujący mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy (=< 10 mg prednizonu lub równoważna dawka) lub kortykosteroidy w małych dawkach stosowane w niedociśnieniu ortostatycznym lub niewydolności nadnerczy (=< 10 mg prednizonu lub równoważna dawka) ) kwalifikują się do badania.
22. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
23. Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.
24. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub ich substancji pomocniczych.
25. Wcześniejsze leczenie dowolnymi terapiami niszczącymi komórki, w tym środkami eksperymentalnymi lub zatwierdzonymi terapiami, niektóre przykłady obejmują: CAMPATH, przeciw różnicowaniu klastrowemu 4 (CD4), przeciw różnicowaniu klastrowemu 5 (CD5), przeciw różnicowaniu klastrowemu 3 (CD3 ), anty-Cluster of Differentiation 19 (CD19) i anty-Cluster of Differentiation 20 (CD20).
26. Leczenie dożylną gamma globuliną, plazmaferezą lub kolumną Prosorba w ciągu 6 miesięcy od wizyty początkowej.
27. Wcześniejsze leczenie tocilizumabem (wyjątek od tego kryterium może być dopuszczony w przypadku narażenia na pojedynczą dawkę po indywidualnym złożeniu wniosku do Sponsora-Badacza).
28. Wszelkie wcześniejsze leczenie środkami alkilującymi, takimi jak chlorambucyl, lub całkowite napromieniowanie układu limfatycznego.
29. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na ludzkie, humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne.
30. Dowody na współistniejące poważne niekontrolowane choroby układu nerwowego, płuc, nerek, wątroby, endokrynologiczne (w tym niekontrolowaną cukrzycę) lub żołądkowo-jelitowe (w tym powikłane zapalenie uchyłków, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna).
31. Jakakolwiek historia niedawnych poważnych infekcji bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych lub innych oportunistycznych.
32. Pierwotny lub wtórny niedobór odporności (przebyty lub obecnie czynny), chyba że jest związany z badaną chorobą pierwotną.
33. Każdy stan medyczny lub psychologiczny, który w opinii głównego badacza mógłby przeszkodzić w bezpiecznym zakończeniu badania.
34. Kobiety w ciąży lub matki karmiące (karmiące piersią).
35. Neuropatie lub inne stany, które mogą zakłócać ocenę bólu, chyba że są związane z badaną chorobą pierwotną.

36. Pacjenci z brakiem dostępu do żył obwodowych

    Dodatkowe kryteria wykluczenia dla kohorty B (atezolizumab + etrumadenant):

37. Leczenie znanymi substratami glikoproteiny P (P-gp) o wąskim przedziale terapeutycznym, podawanych doustnie (np. digoksyna) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
38. Leczenie znanymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem i dziurawcem zwyczajnym) oraz silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym, itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, telitromycyną i worykonazolem) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

39. Leczenie znanymi substratami białka oporności raka piersi (BCRP) o wąskim oknie terapeutycznym, podawanych doustnie (np. prazosyna, rozuwastatyna) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

    Dodatkowe kryteria wykluczenia dla kohorty C (atezolizumab + tocilizumab):

40. Znana aktywna infekcja lub historia nawracających infekcji bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych, mykobakteryjnych lub innych, w tym między innymi gruźlicy (tj. z objawami gruźlicy) i atypowymi prątkami, wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C oraz półpaścem, ale z wyłączeniem grzybicy łożyska paznokcia.