Neoadjuvant atezolizumab-baserad kombinationsterapi hos män med lokaliserad prostatacancer före radikal prostatektomi

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata.

   a. Försökspersoner med småcellig eller neuroendokrin PC är inte berättigade.

2. Kvalificerad för radikal prostatektomi enligt bedömning av urologisk onkologikirurg och samtycker till att fortsätta med radikal prostatektomi.

   a. Bedöms av urologisk onkolog kirurg vara lämplig för en "window-of-opportunity"-studie.

3. Endast patienter med högrisksjukdom är berättigade till säkerhetsintroduktionen för varje kohort. Patienter med medelrisksjukdom kommer att inkluderas efter att interimsanalyser är klara för motsvarande kohort och PI har bestämt att det är säkert att göra det.

4. Tillgänglighet av ett representativt tumörprov som är lämpligt för de planerade studieanalyserna, enligt bedömning av huvudutredaren.

   1. Ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörprov i ett paraffinblock (föredraget) eller minst 15 objektglas som innehåller ofärgade, nyskurna seriesnitt ska skickas in tillsammans med en tillhörande patologirapport före studiebehandling. Om endast 10-14 objektglas är tillgängliga kan patienten fortfarande vara berättigad till studien, efter att huvudutredarens godkännande har erhållits.
   2. Om arkivtumörvävnad inte är tillgänglig eller bedöms vara olämplig för erforderlig testning, måste tumörvävnad erhållas från en biopsi som utförs vid screening. Se avsnitt 6.3 för ytterligare information om tumörprover som tagits vid screening.
5. Försökspersoner har inte fått någon tidigare systemisk eller lokalt riktad behandling för PC (se uteslutningskriterier).
6. Ålder >= 18 år
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1

8. Krav på organ- och märgfunktion:

   • Hemoglobin >= 9 g/dL
   • - Deltagare får inte ha fått transfusion inom 2 veckor före screening för att uppfylla detta kriterium
   • Absolut neutrofilantal >= 1 500/mikroliter (uL) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
   • Absolut lymfocytantal >= 500/ul
   • Trombocyter >= 100 000/ul utan transfusion
   • Totalt bilirubin < 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (känd Gilberts sjukdom: < 3 x ULN)
   • Alkaliskt fosfatas < 2 x institutionell ULN
   • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)) =< 2 x institutionell ULN
   • Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT)) =< 2 x institutionell ULN
   • International normalized ratio (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x institutionell ULN för försökspersoner som inte får terapeutisk antikoagulering
   • Kreatininclearance >= 30 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln)
   • Serumkreatinin <=1,6 mg/dL (141 μmol/L) hos kvinnliga patienter och ≤1,9 mg/dL (168 μmol/L) hos manliga patienter. Patienter med serumkreatininvärden som överskrider gränsvärdena kan vara berättigade till studien om deras uppskattade glomerulära filtrationshastighet (GFR) är >30
9. Testosteronnivå > 150 ng/dL.

10. Preventivmedel: överenskommelse om att förbli abstinent eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier enligt definitionen nedan:

    1. Med kvinnliga partners i fertil ålder: män måste förbli abstinenta eller använda kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Män måste avstå från att donera spermier under samma period
    2. Med gravida kvinnliga partners: män måste förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen för att undvika att exponera embryot
    3. Avhållsamhet: tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
11. För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim > 3 månader.
12. Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det.
13. Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning.

Exklusions kriterier:

1. Bevis på metastaserande sjukdom som fastställts av standardstadieskanningar.

   a. Staging skanningar bör utföras enligt urologisk standard för vård för patienter som genomgår radikal prostatektomi [enligt riktlinjer från American Urological Association (AUA)/National Comprehensive Cancer Network (NCCN)].

2. Inte en kandidat för radikal prostatektomi som fastställts av behandlande urologisk onkologikirurg

3. All tidigare systemisk terapi för PC, inklusive antiandrogener, androgendeprivationsterapi [gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) agonist eller antagonist], kemoterapi, riktad terapi, immunterapi, ELLER radiofarmaka.

   a. Försökspersoner som går på finasterid eller dutasterid måste avbryta behandlingen och genomgå en tvättperiod på 6 veckor för att bli berättigade till studien. Screeningprocedurer bör påbörjas efter tvättningsperioden

4. Tidigare strålbehandling för PC.

5. Någon historia av tidigare malignitet, förutom:

   1. Icke-melanom hudcancer behandlad med botande avsikt
   2. Carcinoma-in-situ (CIS) behandlad med kurativ avsikt, utan tecken på återfall eller sjukdomsprogression i 3 år
   3. Lämpligt behandlad stadium I livmodercancer
   4. All annan cancer: behandlad med kurativ avsikt och utan tecken på sjukdom på standardvårdsuppföljning i 5 år

6. Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegenerarre granulomatosis, Sjogren's syndrom, Sjogrens syndrom eller multipel skleros, med följande undantag:

   1. Försökspersoner med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos som går på sköldkörtelersättningsterapi, med en stabil dos > 3 månader, är berättigade till studien
   2. Försökspersoner med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur, med ett glykerat hemoglobin (hemoglobin A1C) < 7,0 är berättigade till studien. Alla försökspersoner med kontrollerad typ 2-diabetes mellitus är berättigade till studien

   3. Försökspersoner med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna från studien) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

      • Utslag täcker < 10 % av kroppsytan
      • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider
      • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
7. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit som kräver kortikosteroider.
8. Historik med tidigare positivt humant immunbristvirus (HIV) test.

9. Aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion (kronisk eller akut).

   1. Försökspersoner med en tidigare eller löst HBV-infektion är kvalificerade för denna studie.
   2. HCV-positivitet definieras som att ha ett positivt HCV-antikroppstest följt av ett positivt HCV-ribonukleinsyratest (RNA) vid screening; HCV RNA-testet kommer endast att utföras för försökspersoner som har ett positivt HCV-antikroppstest.
10. Signifikant hjärt-kärlsjukdom, såsom New York Heart Association klass III eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka inom 3 månader före påbörjad studiebehandling, instabil arytmi eller instabil angina.
11. Aktiv kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) som kräver användning av syrgas (O2) eller systemisk steroidbehandling > 10 mg prednison (eller motsvarande) dagligen.
12. Astma som kräver systemiska kortikosteroider > 10 mg prednison (eller motsvarande) dagligen. Inhalerade kortikosteroider för behandling av astma är tillåtna.

13. Större kirurgiska ingrepp (inklusive ledkirurgi) annat än för diagnos inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång

    a. Placering av central venåtkomstkateter (t.ex. port eller liknande) anses inte vara ett större kirurgiskt ingrepp och är därför tillåtet.

14. Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation.
15. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer.
16. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
17. Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studiens gång eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab. Obs: Eftersom IL-6-hämning kan störa det normala immunsvaret mot nytt antigen, bör patienterna informeras om alla rekommenderade vaccinationer, förutom levande vacciner, innan behandling med tocilizumab påbörjas för att maximera vaccinsvaret.
18. Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
19. Tidigare behandling med adenosinaxelhämmare, cluster of differentiation 137 (CD137) agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-cytotoxiskt T-lymfocytassocierat protein 4 (CTLA-4), ant-PD-1 och anti-PD- L1 terapeutiska antikroppar.
20. Behandling med systemiska immunstimulerande medel [inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 (IL-2)] inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas.

21. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor (TNF) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studiens gång, med följande undantag:

    1. Patienter som får akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmar kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien
    2. Patienter som får mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma (=< 10 mg prednison eller motsvarande), eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt (=< 10 mg prednison eller motsvarande ) är berättigade till studien.
22. Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
23. Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen.
24. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen av deras hjälpämnen.
25. Tidigare behandling med alla cellutarmande terapier, inklusive undersökningsmedel eller godkända terapier, några exempel inkluderar: CAMPATH, anti-kluster av differentiering 4 (CD4), anti-kluster av differentiering 5 (CD5), anti-kluster av differentiering 3 (CD3) ), anti-Cluster of Differentiation 19 (CD19) och anti-Cluster of Differentiation 20 (CD20).
26. Behandling med intravenöst gammaglobulin, plasmaferes eller Prosorba-kolonn inom 6 månader efter baslinjen.
27. Tidigare behandling med tocilizumab (ett undantag från detta kriterium kan beviljas för exponering för engångsdos efter ansökan till sponsor-utredaren från fall till fall).
28. All tidigare behandling med alkylerande medel som klorambucil eller med total lymfoid bestrålning.
29. Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner på humana, humaniserade eller murina monoklonala antikroppar.
30. Bevis på allvarlig okontrollerad samtidig, nervsystemet, lung-, njur-, lever-, endokrina (inklusive okontrollerad diabetes mellitus) eller gastrointestinala sjukdomar (inklusive komplicerad divertikulit, ulcerös kolit eller Crohns sjukdom).
31. Eventuell historia av allvarliga bakteriella, virus-, svamp- eller andra opportunistiska infektioner.
32. Primär eller sekundär immunbrist (historia av eller för närvarande aktiv) såvida den inte är relaterad till primär sjukdom som undersöks.
33. Varje medicinskt eller psykologiskt tillstånd som enligt huvudutredarens åsikt skulle störa ett säkert slutförande av rättegången.
34. Gravida kvinnor eller ammande (ammande) mödrar.
35. Neuropatier eller andra tillstånd som kan störa smärtutvärderingen såvida de inte är relaterade till primärsjukdom som undersöks.

36. Patienter med bristande perifer venös åtkomst

    Ytterligare uteslutningskriterier för kohort B (atezolizumab + etrumadenant):

37. Behandling med kända P-glykoprotein (P-gp)-substrat med ett smalt terapeutiskt fönster, administrerat oralt (t.ex. digoxin) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas.
38. Behandling med kända starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört) och starka CYP3A4-hämmare (t.ex. klaritromycin, grapefruktjuice, itrakonazol, ketokonazol, teposatrokonmycinazol, teposatrokonmysazol, teposatrokonmysazol och teposatrokonmysazol) 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas.

39. Behandling med substrat för känt bröstcancerresistensprotein (BCRP) med ett smalt terapeutiskt fönster, administrerat oralt (t.ex. prazosin, rosuvastatin) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas.

    Ytterligare uteslutningskriterier för kohort C (atezolizumab + tocilizumab):

40. Känd aktiv infektion eller historia av återkommande bakteriella, virus-, svamp-, mykobakteriella eller andra infektioner, inklusive, men inte begränsat till, TB (d.v.s. har tecken och symtom på TB) och atypisk mykobakteriell sjukdom, hepatit B och C, och herpes zoster, men exklusive svampinfektioner i nagelbäddar.