DNA-metylaatio allogeenisessa hematopoieettisessa kantasolusiirrossa. (MET_SCT_2018)

Hematopoieettisen kantasolusiirron (SCT) käyttö potilasryhmissä, jotka eivät ole olleet iän vuoksi sopivia, lisääntyy asteittain. Nykyään yli 60-vuotiaiden potilaiden allogeeninen SCT on noin 18 %. Eurooppalaisessa SCT-tietokannassa yli 65-vuotiaiden potilaiden määrä oli alle 1 % vuoteen 2000 asti ja 6,7 ​​% vuoden 2000 jälkeen. Tämä suuntaus on seurausta kasvavasta kliinisestä tarpeesta, joka johtuu yleisen väestön ikääntymisestä maailmanlaajuisesti ja hyvän suorituskyvyn omaavien koehenkilöiden osuuden kasvusta iäkkäiden potilaiden joukossa.

Sopivuutta siirtoon mitataan tällä hetkellä Sorrorin komorbiditeettiindeksin (HCT-CI) perusteella arvioitujen tärkeimpien rinnakkaissairauksien puuttumisena. Pistemäärä korreloi tuloksen kanssa elinsiirron jälkeen ja antaa selkeät viitteet elinsiirtoa edeltävässä vaiheessa annettavan kemoterapian intensiteetistä, jotta voidaan vähentää ei-relapse-kuolleisuutta (NRM).NRM on kuolleisuus, joka ei johdu taudin toipumisesta; se voi johtua kolmen luokan komplikaatioista: immunologinen (siirteen vs. isäntätauti -GVHD-); tarttuva (opportunistiset infektiot) ja toksinen (kemoterapiaan liittyvä elintoksisuus). Hoito-ohjelman intensiteetti vähenee tämän seurauksena, jos kyseessä on samanaikainen sairaus, ja iäkkäällä potilaalla, johon liitännäissairaudet vaikuttavat useammin. Mutta hoito-ohjelman intensiteetin vähentäminen merkitsee myös hematologisen sairauden uusiutumisen todennäköisyyden lisäämistä, ja siksi tämä vähennys on tehtävä ikääntymisen ja komorbiditeetin indeksien perusteella, kuten edellä mainittiin (HCT-CI), jotta se ei vähentyisi liikaa. Elinsiirron parantava potentiaali. Tämän tutkimuksen tavoitteena on soveltaa innovatiivisia biologisen iän markkereita SCT-potilaiden arviointiin. Biologinen iänarviointi on nopeasti kasvava tutkimusala, joka on tuottanut erittäin lupaavia tuloksia. Biologinen ikä on indeksi, joka koostuu molekyylimarkkereista (kuten tumallisten verisolujen DNA-metylaatiosta tai verenkierrossa oleviin proteiineihin liittyvien glykaanien määrästä); se liittyy vahvasti kronologiseen ikään, mutta pystyy ilmaisemaan yksittäisen kohteen ikääntymisen nopeutta ja siten tuo esiin ikääntymiseen liittyviä terveysriskejä kronologisen iän sijasta enemmän. Viimeaikainen kirjallisuus osoittaa selvästi, että DNA:ta on läsnä myös ei-sellulaarisessa fraktiossa, vapaan DNA:n muodossa, että se sisältyy suurelta osin nanovesikkelien osaan. Erityisesti on mielenkiintoista tutkia, voiko nanovesikkeli-DNA tarjota hyödyllistä tietoa epigenomista ja varmistaa, kuinka epigenomi liittyy eksogeenisen DNA:n, eli mikrobiomin, läsnäoloon. Tämä kokonaisuus sisältää kaikki bakteeri- ja viruslajit, jotka elävät rinnakkain jokainen ihminen, joka sijaitsee enimmäkseen ruuansulatuskanavassa ja jotka ovat yhä määrätietoisempia ymmärtämään tulehdus- ja/tai aineenvaihduntasairauksien patogeneesiä sekä ikääntymisen biologisia perusteita. Tältä osin viimeaikainen kirjallisuus osoittaa läheistä yhteyttä GVHD:n, virooman ja suoliston mikrobiomin välillä. Epigenetiikka ei käsittele erityisesti kohteen DNA:n sekvenssin muuntamista, vaan kaikkia säätelyprosesseja, jotka vaikuttavat geenien ilmentymiseen. Erityisesti metylaatio on DNA:n epigeneettinen modifikaatio. Siksi epigeneettiset tutkimukset eroavat klassisista geneettisistä tutkimuksista, joissa analysoidaan koehenkilöiden tarkka DNA-sekvenssi. Tässä protokollassa tutkijat viittaavat "DNA-tutkimukseen" sen metylaatiotilan muutosten tutkimuksena, eivät sen sekvenssissä.

Tutkimuksen ensisijainen tavoite:

- DNA-tutkimus allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron saaneiden potilaiden näytteistä. Erityisesti DNA:ta uutetaan leukosyyteistä ja plasman solunulkoisista nanovesikkeleistä. DNA:sta arvioidaan metylaation laajuus, joka on myös suhteessa kiertävään eksogeeniseen DNA:han (eli mikrobiomiin).

Toissijaiset tavoitteet:

• DNA-tutkimus samojen koehenkilöiden virtsa- ja ulostenäytteistä systeemisen mikrobiomin lisäelementtien - eli virtsan viromin ja suoliston mikrobiomin - kuvaamiseksi.
• Kiertävän epigenomin ja systeemisen mikrobiomin korrelaatio kliinisten tulosten (kokonaiseloonjääminen, GVHD, infektioiden ilmaantuvuus) ja komorbiditeettiindeksin (HCT-CI) kanssa.

Poissulkemiskriteerit:

- Allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen puuttuminen.

Hoitoa ei tarjota; potilaita hoidetaan ja seurataan normaalin kliinisen käytännön ja kansainvälisten ohjeiden mukaisesti.

Käynnit ja arvioinnit ovat rutiinikäytäntöjä, joita ei muuteta. Näytteitä eri biologisista materiaaleista otetaan toipumisen alussa, päivinä -1, +1 ja 1, 3, 6, 9, 12 kuukauden kuluttua siirrosta. Kotiutuksen jälkeen kaikkia potilaita seurataan tuttuun tapaan Hematologian laitoksen siirtoyksikön päiväsairaalaan, jossa näytteenottoa jatketaan määrättyinä aikoina.

Tutkimuksen ensisijainen tavoite on kuvaileva. Tärkeimpien kliinisten muuttujien arviointi tehdään kuvailevalla analyysillä (keskiarvo, mediaani, vaihteluväli jne.). Selviytymisanalyysi suoritetaan Kaplan-Meier-metodologian mukaisesti sensuroiduille tiedoille. Sensuroidun datan regressioanalyysi suoritetaan käyttämällä Coxin suhteellisia riskimalleja.

DNA:n metylaatio ilmaistaan ​​jatkuvina muuttujina, prosentteina eri analysoitujen geenilokusten metylaatiosta. Metylaatiotietojen analyysi suoritetaan kannattajien kehittämien algoritmien avulla. Virominen tiedot ovat nimellisiä muuttujia (viruslajien esiintyminen/poissaolo).

Tutkimus on luonteeltaan tutkiva ja siihen odotetaan 50 potilasta.