DNA-methylering bij allogene hematopoietische stamceltransplantatie. (MET_SCT_2018)

Het gebruik van hematopoëtische stamceltransplantatie (SCT) bij groepen patiënten die voorheen vanwege leeftijd ongeschikt waren, neemt geleidelijk toe. Tegenwoordig vertegenwoordigt allogene SCT bij patiënten ouder dan 60 jaar ongeveer 18%. In de Europese SCT-database was het aantal patiënten > 65 jaar <1% tot 2000 en 6,7% na 2000. Deze trend is het gevolg van een groeiende klinische behoefte als gevolg van de voortschrijdende wereldwijde vergrijzing van de algemene bevolking en van het toenemende aantal proefpersonen met een goede prestatiestatus bij oudere patiënten.

Geschiktheid voor transplantatie wordt momenteel gemeten aan de hand van de afwezigheid van de belangrijkste comorbiditeiten die worden beoordeeld door Sorror's Comorbidity Index-score (HCT-CI). De score correleert met het resultaat na transplantatie en geeft duidelijke indicaties over de intensiteit van de chemotherapie die moet worden toegediend in de pre-transplantatiefase om Non Relapse Mortality (NRM) te verminderen. NRM is de mortaliteit die niet te wijten is aan het herstel van de ziekte; het kan voortkomen uit drie soorten complicaties: immunologisch (graft-versus-hostziekte -GVHD-); infectieus (opportunistische infecties) en toxisch (orgaantoxiciteit gerelateerd aan chemotherapie). De intensiteit van het conditioneringsregime wordt bijgevolg verminderd in aanwezigheid van comorbiditeit en bij oudere patiënten, die vaker lijden aan comorbiditeit. Maar het verminderen van de intensiteit van het conditioneringsregime betekent ook een aanzienlijke toename van de kans op terugval van hematologische ziekte en daarom moet deze vermindering worden gemaakt op basis van indexen van veroudering en comorbiditeit, zoals hierboven vermeld (HCT-CI), om niet overdreven te verminderen het curatieve potentieel van de transplantatie. Deze studie heeft tot doel innovatieve markers van biologische leeftijd toe te passen voor de evaluatie van SCT-patiënten. Biologische leeftijdsbepaling is een snel groeiend onderzoeksgebied dat veelbelovende resultaten heeft opgeleverd. Biologische leeftijd is een index die is samengesteld uit moleculaire markers (zoals DNA-methylering van bloedcellen met kern of het niveau van glycanen geassocieerd met circulerende eiwitten); het is sterk gerelateerd aan chronologische leeftijd, maar is in staat om de snelheid van veroudering van de individuele persoon uit te drukken en kan bijgevolg de risico's voor de gezondheid die verband houden met veroudering benadrukken, met meer nadruk dan chronologische leeftijd. De recente literatuur geeft duidelijk aan dat DNA ook aanwezig is in de niet-cellulaire fractie, in de vorm van vrij DNA dat grotendeels in het compartiment van nanoblaasjes zit. Het is met name interessant om te bestuderen of DNA van nanoblaasjes bruikbare gegevens kan opleveren over het epigenoom en om na te gaan hoe het epigenoom is gekoppeld aan de aanwezigheid van exogeen DNA, dat wil zeggen het microbioom. Deze entiteit omvat alle bacteriële en virale soorten die samen voorkomen met elk mens, meestal gelokaliseerd in het maagdarmkanaal, en die in toenemende mate bepalend zijn voor het begrijpen van de pathogenese van ontstekings- en/of stofwisselingsziekten, evenals de biologische basis van veroudering. In dit opzicht laat de recente literatuur een nauwe relatie zien tussen GVHD, viroma en darmmicrobioom. Epigenetica houdt zich niet specifiek bezig met de wijziging van de sequentie van het DNA van de patiënt, maar met alle regulerende processen die de genexpressie beïnvloeden. Met name methylering is een epigenetische modificatie van DNA. Daarom verschillen epigenetische studies van klassieke genetische studies waarin de analyse van de exacte DNA-sequentie van de proefpersonen wordt uitgevoerd. In dit protocol verwijzen de onderzoekers naar de "studie van DNA" als de studie van de wijzigingen in de methylatiestatus en niet in de volgorde ervan.

Hoofddoel van de studie:

- Studie van DNA in monsters van patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan. In het bijzonder zal DNA worden geëxtraheerd uit leukocyten en plasma extracellulaire nanoblaasjes. DNA zal worden beoordeeld op de mate van methylering, die ook in relatie zal staan ​​met circulerend exogeen DNA (d.w.z. het microbioom).

Secundaire doelstellingen:

• Studie van DNA in urine- en ontlastingsmonsters van dezelfde proefpersonen om verdere elementen van het systemische microbioom te beschrijven - namelijk het urineviroom en het darmmicrobioom.
• Correlatie van circulerend epigenoom en systemisch microbioom met klinische uitkomsten (algemene overleving, GVHD, incidentie van infecties) en comorbiditeitsindex (HCT-CI).

Uitsluitingscriteria:

- Afwezigheid van ondertekende geïnformeerde toestemming.

Er wordt geen behandeling gegeven; patiënten zullen worden behandeld en gevolgd volgens de normale klinische praktijk en volgens internationale richtlijnen.

De bezoeken en evaluaties zijn die van de routine praktijk zullen niet worden gewijzigd. Monsters van verschillende biologische materialen zullen worden genomen aan het begin van herstel, op dag -1, +1, en na 1, 3, 6, 9, 12 maanden na transplantatie. Na ontslag worden alle patiënten zoals gebruikelijk gevolgd door het Daghospitaal van de Transplantatie-eenheid van het Hematologisch Instituut, waar de prospectieve bloedafname op vastgestelde tijdstippen wordt voortgezet.

Het primaire doel van het onderzoek is beschrijvend. De evaluatie van de belangrijkste klinische variabelen gebeurt met beschrijvende analyse (gemiddelde, mediaan, bereik, enz.). Overlevingsanalyse zal worden uitgevoerd volgens de Kaplan-Meier-methodologie voor gecensureerde gegevens. Regressieanalyse voor gecensureerde gegevens zal worden uitgevoerd met behulp van Cox proportionele risicomodellen.

De DNA-methylatie wordt uitgedrukt in termen van continue variabelen, als percentage van de methylering van de verschillende geanalyseerde genloci. De analyse van methyleringsgegevens zal worden uitgevoerd via een pijplijn van algoritmen die door de voorstanders zijn ontwikkeld. De viroomgegevens zijn nominale variabelen (aanwezigheid/afwezigheid van virussoorten).

De studie is van verkennende aard en zal naar verwachting 50 patiënten inschrijven.