DNA-metylering ved allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon. (MET_SCT_2018)

Bruken av hematopoetisk stamcelletransplantasjon (SCT) hos pasientgrupper som tidligere var uegnet på grunn av alder, øker gradvis. I dag utgjør allogen SCT hos pasienter over 60 år omtrent 18 %. I den europeiske SCT-databasen var antall pasienter i alderen > 65 år <1 % frem til 2000 og 6,7 % etter 2000. Denne trenden er en konsekvens av et økende klinisk behov forårsaket av den progressive globale aldring av befolkningen generelt og til den økende andelen av personer med god prestasjonsstatus blant eldre pasienter.

Fitness til transplantasjon måles for tiden ved fravær av de viktigste komorbiditetene vurdert av Sorror's Comorbidity Index-score (HCT-CI). Poengsummen korrelerer med utfallet etter transplantasjon og gir klare indikasjoner på intensiteten av kjemoterapien som skal administreres i pre-transplantasjonsfasen for å redusere ikke-tilbakefallsdødelighet (NRM). NRM er dødeligheten som ikke skyldes gjenoppretting av sykdommen; det kan oppstå fra tre rekkefølger av komplikasjoner: immunologisk (Graft versus Host Disease -GVHD-); smittsomme (opportunistiske infeksjoner) og toksiske (organtoksisitet relatert til kjemoterapi). Intensiteten av kondisjoneringsregimet reduseres følgelig ved tilstedeværelse av komorbiditet og hos eldre pasienter, oftere påvirket av komorbiditeter. Men å redusere intensiteten av kondisjoneringsregimet betyr også en betydelig økning av sannsynligheten for tilbakefall av hematologisk sykdom, og derfor må denne reduksjonen gjøres på grunnlag av indekser for aldring og komorbiditet, som nevnt ovenfor (HCT-CI), for ikke å redusere for mye. det helbredende potensialet til transplantasjonen. Denne studien tar sikte på å bruke innovative markører for biologisk alder for evaluering av SCT-pasienter. Biologisk aldersvurdering er et raskt voksende forskningsområde som har gitt svært lovende resultater. Biologisk alder er en indeks som består av molekylære markører (som DNA-metylering av kjerneholdige blodceller eller nivået av glykaner assosiert med sirkulerende proteiner); den er sterkt relatert til kronologisk alder, men er i stand til å uttrykke aldringshastigheten til enkeltpersonen og er følgelig i stand til å fremheve helserisikoen forbundet med aldring, med mer vekt enn kronologisk alder. Den nyere litteraturen indikerer tydelig at DNA også er tilstede i den ikke-cellulære fraksjonen, i form av fritt DNA som det i stor grad er inneholdt i nanovesikler. Spesielt er det interessant å studere om nanovesikkel-DNA kan gi nyttige data om epigenomet og å verifisere hvordan epigenomet er knyttet til tilstedeværelsen av eksogent DNA, det vil si mikrobiomet. Denne enheten inkluderer alle bakterie- og virusarter som eksisterer sammen med hvert menneske, for det meste lokalisert i mage-tarmkanalen, og som i økende grad bestemmer seg for å forstå patogenesen av inflammatoriske og/eller metabolske sykdommer, så vel som de biologiske grunnlagene for aldring. I denne forbindelse viser den nyere litteraturen et nært forhold mellom GVHD, virom og intestinalt mikrobiom. Epigenetikk omhandler ikke spesifikt modifikasjon av sekvensen til individets DNA, men med alle regulatoriske prosesser som påvirker genuttrykk. Spesielt er metylering en epigenetisk modifikasjon av DNA. Derfor skiller epigenetiske studier seg fra klassiske genetiske studier der analysen av den eksakte DNA-sekvensen til forsøkspersonene utføres. I denne protokollen vil etterforskerne referere til "studiet av DNA" som studiet av dens modifikasjoner i metyleringsstatus og ikke i sekvensen.

Hovedmålet med studien:

- Studie av DNA i prøver av pasienter som gjennomgår allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Spesielt vil DNA ekstraheres fra leukocytter og ekstracellulære nanovesikler i plasma. DNA vil bli vurdert for omfanget av metylering, som også vil være i forhold til sirkulerende eksogent DNA (dvs. mikrobiomet).

Sekundære mål:

• Studie av DNA i urin- og avføringsprøver fra de samme forsøkspersonene for å beskrive ytterligere elementer av det systemiske mikrobiomet - nemlig urinviromet og tarmmikrobiomet.
• Korrelasjon av sirkulerende epigenom og systemisk mikrobiom med kliniske utfall (total overlevelse, GVHD, forekomst av infeksjoner) og komorbiditetsindeks (HCT-CI).

Ekskluderingskriterier:

- Fravær av signert informert samtykke.

Ingen behandling gis; pasienter vil bli behandlet og fulgt i henhold til normal klinisk praksis og i henhold til internasjonale retningslinjer.

Besøkene og evalueringene er rutinemessige og vil ikke bli endret. Prøver av forskjellige biologiske materialer vil bli tatt ved start av restitusjon, på dag -1, +1 og etter 1, 3, 6, 9, 12 måneder etter transplantasjon. Etter utskrivning vil alle pasienter bli fulgt som vanlig av Dagsykehuset ved transplantasjonsenheten ved Hematologisk Institutt, hvor den prospektive innsamlingen av prøver til definerte tidspunkter vil fortsette.

Hovedmålet med studien er beskrivende. Evalueringen av de viktigste kliniske variablene gjøres med deskriptiv analyse (gjennomsnitt, median, rekkevidde osv.). Overlevelsesanalyse vil bli utført i henhold til Kaplan-Meier metodikk for sensurerte data. Regresjonsanalyse for sensurerte data vil bli utført ved bruk av Cox proporsjonale risikomodeller.

DNA-metyleringen uttrykkes i form av kontinuerlige variabler, som en prosentandel av metyleringen av de forskjellige analyserte genloki. Analysen av metyleringsdata vil bli utført gjennom en pipeline av algoritmer utviklet av forslagsstillerne. De viromiske dataene er nominelle variabler (tilstedeværelse/fravær av virale arter).

Studien er av utforskende karakter og det forventes å inkludere 50 pasienter.