Metilación del ADN en el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. (MET_SCT_2018)

El uso del trasplante de células madre hematopoyéticas (SCT) en grupos de pacientes previamente inadecuados debido a la edad está aumentando progresivamente. Actualmente, el TCM alogénico en pacientes mayores de 60 años representa aproximadamente el 18%. En la base de datos europea SCT, el número de pacientes mayores de 65 años fue <1% hasta 2000 y 6,7% después de 2000. Esta tendencia es consecuencia de una creciente necesidad clínica provocada por el progresivo envejecimiento global de la población general y por la creciente proporción de sujetos con buen estado funcional entre los pacientes de edad avanzada.

Actualmente, la aptitud para el trasplante se mide por la ausencia de las principales comorbilidades evaluadas por la puntuación del índice de comorbilidad de Sorror (HCT-CI). La puntuación se correlaciona con el resultado después del trasplante y proporciona indicaciones claras sobre la intensidad de la quimioterapia que se administrará en la fase previa al trasplante para reducir la mortalidad sin recaída (NRM). NRM es la mortalidad que no se debe a la recuperación de la enfermedad; puede surgir de tres órdenes de complicaciones: inmunológicas (Enfermedad de Injerto contra Huésped -EICH-); infecciosas (infecciones oportunistas) y tóxicas (toxicidad de órganos relacionada con la quimioterapia). La intensidad del régimen de acondicionamiento se reduce en consecuencia en presencia de comorbilidad y en el paciente anciano, más frecuentemente afectado por comorbilidades. Pero reducir la intensidad del régimen de acondicionamiento también significa aumentar significativamente la probabilidad de recaída de la enfermedad hematológica y, por lo tanto, esta reducción debe hacerse en función de los índices de envejecimiento y comorbilidad, como se mencionó anteriormente (HCT-CI), para no reducir demasiado el potencial curativo del trasplante. Este estudio tiene como objetivo aplicar marcadores innovadores de edad biológica para la evaluación de pacientes con SCT. La evaluación de la edad biológica es un área de investigación en rápida expansión que ha producido resultados muy prometedores. La edad biológica es un índice compuesto por marcadores moleculares (como la metilación del ADN de las células sanguíneas nucleadas o el nivel de glicanos asociados con las proteínas circulantes); está fuertemente relacionado con la edad cronológica, pero es capaz de expresar la velocidad de envejecimiento del sujeto individual y, en consecuencia, puede resaltar los riesgos para la salud asociados con el envejecimiento, con más énfasis que la edad cronológica. La literatura reciente indica claramente que el ADN también está presente en la fracción no celular, en forma de ADN libre que está contenido en gran parte en el compartimento de las nanovesículas. En particular, es interesante estudiar si el ADN de las nanovesículas puede aportar datos útiles sobre el epigenoma y comprobar cómo se relaciona el epigenoma con la presencia de ADN exógeno, es decir, el microbioma. Esta entidad incluye todas las especies bacterianas y virales que coexisten con cada ser humano, localizados en su mayoría en el tracto gastrointestinal, y que son cada vez más determinantes para comprender la patogenia de las enfermedades inflamatorias y/o metabólicas, así como las bases biológicas del envejecimiento. En este sentido, la literatura reciente muestra una estrecha relación entre la EICH, el viroma y el microbioma intestinal. La epigenética no se ocupa específicamente de la modificación de la secuencia del ADN del sujeto sino de todos los procesos reguladores que influyen en la expresión génica. En particular, la metilación es una modificación epigenética del ADN. Por tanto, los estudios epigenéticos se diferencian de los estudios genéticos clásicos en los que se lleva a cabo el análisis de la secuencia exacta del ADN de los sujetos. En este protocolo, los investigadores se referirán al "estudio del ADN" como el estudio de sus modificaciones en el estado de metilación y no en su secuencia.

Objetivo principal del estudio:

- Estudio de ADN en muestras de pacientes sometidos a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. En particular, se extraerá ADN de leucocitos y nanovesículas extracelulares de plasma. Se evaluará el grado de metilación del ADN, que también estará relacionado con el ADN exógeno circulante (es decir, el microbioma).

Objetivos secundarios:

• Estudio de ADN en muestras de orina y heces de los mismos sujetos para describir más elementos del microbioma sistémico -a saber, el viroma urinario y el microbioma intestinal-.
• Correlación del epigenoma circulante y el microbioma sistémico con los resultados clínicos (supervivencia global, EICH, incidencia de infecciones) e índice de comorbilidad (HCT-CI).

Criterio de exclusión:

- Ausencia de consentimiento informado firmado.

No se proporciona tratamiento; los pacientes serán tratados y seguidos de acuerdo con la práctica clínica normal y de acuerdo con las pautas internacionales.

Las visitas y valoraciones son las de práctica habitual, no se modificarán. Se tomarán muestras de diferentes materiales biológicos al inicio de la recuperación, en el día -1, +1, y después de 1, 3, 6, 9, 12 meses después del trasplante. Tras el alta, todos los pacientes serán seguidos de forma habitual por el Hospital de Día de la Unidad de Trasplantes del Instituto de Hematología, donde se continuará con la recogida prospectiva de muestras en los horarios definidos.

El objetivo principal del estudio es descriptivo. La evaluación de las principales variables clínicas se realiza con análisis descriptivo (media, mediana, rango, etc.). El análisis de supervivencia se realizará de acuerdo con la metodología de Kaplan-Meier para datos censurados. El análisis de regresión para los datos censurados se realizará utilizando modelos de riesgo proporcional de Cox.

La metilación del ADN se expresa en términos de variables continuas, como porcentaje de metilación de los diferentes loci de genes analizados. El análisis de los datos de metilación se realizará a través de una serie de algoritmos desarrollados por los proponentes. Los datos virómicos son variables nominales (presencia/ausencia de especies virales).

El estudio es de naturaleza exploratoria y se espera inscribir a 50 pacientes.