Atatsanaviirin farmakokinetiikka erityisissä populaatioissa (VirTUAL WP5)

Yleiskatsaus VirTUAL-konsortioon VirTUAL-konsortion avulla tutkijat pyrkivät määrittelemään toisen linjan ART-hoitojen optimaalisen käytön haavoittuvissa populaatioissa, joilla on tuberkuloosin samanaikainen infektio. Ensisijainen tavoite on "määrittää tehostetun atatsanaviirin (ATV/r) optimaalinen annos, kun sitä käytetään yhdessä RIF-pohjaisen tuberkuloosihoidon kanssa lapsille, nuorille ja raskaana oleville tai imettäville naisille".

Tämän protokollan (VirTUAL WP5) tuloksia tarkastellaan koko tutkimusohjelman yhteydessä. Tämä voidaan tiivistää seuraavasti:

Fysiologisesti perustuvaa farmakokineettistä (PBPK) mallinnusta kehitetään bPI- ja RIF-lääkkeiden välisten vuorovaikutusten (DDI:n) ymmärtämiseksi ja mahdollisten annostelustrategioiden selvittämiseksi niiden ratkaisemiseksi aikuisilla ja erityisryhmillä (WP1). Nämä tiedot ovat pohjana kliinisille farmakokineettisille tutkimuksille, joissa selvitetään ATV/r:n tarvittavaa annoksen nostamista, mukaan lukien suuriannoksisen RIF:n yhteydessä Kampalassa (WP2). Solunsisäinen farmakokinetiikka luonnehtii edelleen DDI:tä (WP3). PBPK- ja populaatiofarmakokinetiikka (pop-PK) -mallinnus integroidaan mahdollistaen ekstrapoloinnin erityisiin populaatioihin (WP4), ja harva tiedonkeruu sellaisista populaatioista, jotka saavat erilaisia ​​toisen linjan ART- ja/tai tuberkuloosihoidon yhdistelmiä Kampalassa ja Kapkaupungissa, validoi ja tarkenna näitä malleja (WP5). Valmiuksien kehittäminen, jossa keskitytään varustamaan afrikkalaisille tutkijoille työkaluja, joilla voidaan tehokkaasti määrittää lääkeannostelu monimutkaisissa populaatioissa (WP6), viestintä ja sidosryhmien osallistuminen (WP7) lisää tämän metodologian soveltamista muuhun ensisijaiseen farmakokinetiikan tutkimukseen erityisryhmissä.

Tämä protokolla kuvaa harvaa farmakokineettistä näytteenottokomponenttia, joka muodostaa tämän tutkimusohjelman työpaketin 5 (WP5). Annoksen eskalaatiotutkimus (WP2) on interventiotutkimus, joka suoritetaan 28 terveellä, virologisesti heikentyneellä vapaaehtoisella, jotka käyttävät ATV-pohjaista toisen linjan ART-hoitoa, ovat yli 18-vuotiaita, joilla on normaali painoindeksi ja jotka eivät ole raskaana tai imetä. ja joka järjestetään JCRC:ssä Kampalassa Ugandassa. Tämän tutkimuksen odotetaan alkavan vuoden 2019 puolivälissä, ja siinä tutkitaan yksityiskohtaisesti ATV/r:n farmakokinetiikassa sekä plasmassa että soluissa tapahtuvia muutoksia, jotka tapahtuvat, kun rifampisiinia annetaan samanaikaisesti, ja arvioidaan tarvittavaa annoksen säätöä, jota tarvitaan. antaa ATV/r:tä samanaikaisesti rifampisiinipohjaisen tuberkuloosihoidon kanssa. WP2 tuottaa intensiivistä dataa näistä 28 hyvin karakterisoidusta yksilöstä, joilla ei ole "erityisiä" ominaisuuksia. Tietoa ATV/r-alttiudesta potilailla, jotka tyypillisesti suljetaan pois kliinisistä tutkimuksista, on kuitenkin vähän, ja siksi WP5:n havainnointitiedot kerätään henkilöiltä, ​​jotka kuuluvat lueteltuihin erityisryhmien luokkiin ja joita hoidetaan ATV/r oman terveytensä vuoksi. Pelkästään joko WP2:n tai WP5:n tiedot ovat soveltuvia farmakometriseen analyysiin ja tuovat lisäarvoa, mutta yhdistetty mallinnus, jossa käytetään molempia tietojoukkoja yhdistetyssä mallissa, mahdollistaa kattavimman arvioinnin ATV/r-sijoituksesta laajemmassa populaatiossa ja mahdollistaa ennusteet annossuosituksista erityisryhmille, jotka tarvitsevat samanaikaista tuberkuloosin hoitoa ATV/r-pohjaisen ART-hoidon aikana.

Henkilöt tunnistetaan normaaleissa klinikan tapaamisissa. Heitä (tai heidän huoltajiaan) pyydetään pitämään yksityiskohtaista kirjaa annosteluajoista kolmesta viiteen päivään ennen heidän tutkimusaikaansa, jolloin näytteenotto suoritetaan. Jos he ottavat lääkkeensä aamulla, heitä pyydetään tuomaan lääkkeet klinikalle annostelun tarkkailua varten.

Toistuva näytteenotto myöhemmillä vastaanotoilla mahdollistaa sekä yksilöiden välisen että sisäisen vaihtelun arvioinnin, esimerkiksi lapsuuden nopean kasvun aikoina tai raskauden aikana ja siirtyessä takaisin ei-raskaana olevaan fysiologiseen tilaan.

Tavoitteena on saada 20 harvaa PK-profiilia kussakin seuraavista ryhmistä (raskaana, lapsi <5, lapsi 6-11, nuori 12-18, lihava (BMI >30 kg/m2), aliravittu (BMI <18,5 kg/m2) )), ja jokainen osallistuu 4 näytettä PK-käyntiä kohden ja mahdollisesti pitkittäisseurantaa tutkimuksen aikana (kukin henkilö voi osallistua enintään kolmelle tutkimuskäynnille). Tämän vuoksi yksittäisiä osallistujia on 7 (6 osallistujaa otetaan näytteenotto 3 kertaa ja lopullinen osallistuja 2 kertaa) ja 20 (jos jokaisesta osallistujasta otettiin näyte vain kerran) yksittäistä osallistujaa ryhmää kohden 20 näytteenottotapahtuman luomiseksi, Tutkimukseen osallistuneiden kuuden ryhmän kokonaismäärä oli 42–120.

Tämä tarjoaa olennaisen kliinisen tietojoukon pop-PK-mallinnuslähestymistapaa ja PBPK-simulaatioiden validointia varten, ja se kuvaa altistumista ja farmakokineettistä vaihtelua kiinnostavissa populaatioissa. Tämän työpaketin tiedot yhdistetään vapaaehtoisilla tehdyn tutkimuksen tietoihin ja analysoidaan yhdessä PK-mallinnuksella. Kunkin ryhmän PK-parametrien eroja tutkitaan.

Ei ole olemassa vertaisarvioituja julkaistuja tietoja ATV/r:n siirtymisestä äidinmaitoon. Siksi niiltä naisilta, jotka ovat mukana raskauden aikana ja joita seurataan synnytyksen jälkeiseen vaiheeseen, parilliset rintamaitonäytteet otetaan samanaikaisesti plasmanäytteiden kanssa.