Pharmakokinetik von Atazanavir in speziellen Populationen (VirTUAL WP5)

Überblick über das VirTUAL-Konsortium Durch das VirTUAL-Konsortium zielen die Forscher darauf ab, den optimalen Einsatz von Zweitlinien-ART-Schemata in anfälligen Bevölkerungsgruppen mit TB-Koinfektion zu definieren. Das primäre Ziel besteht darin, „die optimale Dosis von geboostertem Atazanavir (ATV/r) zu bestimmen, wenn es in Kombination mit einer RIF-basierten TB-Behandlung bei Kindern, Jugendlichen und schwangeren oder stillenden Frauen angewendet wird“.

Die Ergebnisse aus diesem Protokoll (VirTUAL WP5) werden im Kontext des gesamten Forschungsprogramms berücksichtigt. Dies lässt sich wie folgt zusammenfassen:

Es wird eine physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modellierung entwickelt, um bPI und RIF Drug-Drug Interactions (DDIs) zu verstehen und potenzielle Dosierungsstrategien zu identifizieren, um diese bei Erwachsenen und speziellen Populationen zu überwinden (WP1). Diese Daten werden in klinische pharmakokinetische Studien einfließen, die die notwendige Dosissteigerung von ATV/r untersuchen, einschließlich im Zusammenhang mit hochdosiertem RIF, die in Kampala durchgeführt werden (WP2). Intrazelluläre Pharmakokinetik wird die DDI weiter charakterisieren (WP3). Die Modellierung von PBPK und Populationspharmakokinetik (Pop-PK) wird integriert, um eine Extrapolation auf spezielle Populationen (AP4) zu ermöglichen, und eine spärliche Datensammlung von solchen Populationen, die unterschiedliche Kombinationen von Zweitlinien-ART- und/oder TB-Behandlung in Kampala und Kapstadt erhalten, wird validieren und verfeinern Sie diese Modelle (AP5). Der Aufbau von Kapazitäten, der sich darauf konzentriert, afrikanische Wissenschaftler mit den Werkzeugen auszustatten, um die Arzneimitteldosierung in komplexen Bevölkerungsgruppen (WP6), Kommunikation und Einbindung von Interessengruppen (WP7) effizient zu definieren, wird die Anwendung dieser Methodik auf andere vorrangige Forschungen zur Pharmakokinetik in speziellen Bevölkerungsgruppen verstärken.

Dieses Protokoll beschreibt die spärliche pharmakokinetische Probenahmekomponente, die Arbeitspaket 5 (WP5) dieses Forschungsprogramms bildet. Die Dosiseskalationsstudie (WP2) ist eine Interventionsstudie, die an 28 gesunden, virologisch supprimierten Freiwilligen durchgeführt wird, die auf ATV-basierter Zweitlinien-ART sind, über 18 Jahre alt sind, einen normalen BMI haben und nicht schwanger sind oder stillen. und die am JCRC, Kampala, Uganda stattfinden wird. Diese Studie wird voraussichtlich Mitte 2019 beginnen und die Veränderungen der Pharmakokinetik von ATV/r sowohl im Plasma als auch in den Zellen bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin im Detail untersuchen und die erforderliche Dosisanpassung bewerten ATV/r gleichzeitig mit einer Rifampicin-basierten TB-Behandlung zu verabreichen. WP2 wird intensive Daten über diese 28 gut charakterisierten Personen generieren, die keine „besonderen“ Merkmale aufweisen. Es gibt jedoch nur wenige Daten zur ATV/r-Disposition bei Patienten, die normalerweise von klinischen Studien ausgeschlossen sind, und daher werden die Beobachtungsdaten aus WP5 von Personen erhoben, die in die aufgeführten Kategorien besonderer Populationen fallen und mit denen behandelt wird ATV/r für die eigene Gesundheit. Daten aus entweder AP2 oder AP5 allein werden für eine pharmakometrische Analyse zugänglich sein und Wert bringen, aber der kombinierte Modellierungsansatz unter Verwendung beider Datensätze in einem kombinierten Modell wird die umfassendste Bewertung der ATV/r-Disposition in der breiteren Bevölkerung ermöglichen und ermöglichen Projektionen von Dosierungsempfehlungen für spezielle Patientengruppen, die eine gleichzeitige Behandlung von TB benötigen, während sie eine ATV/r-basierte ART erhalten.

Personen werden bei routinemäßigen Klinikterminen identifiziert. Sie (oder ihre Erziehungsberechtigten) werden gebeten, drei bis fünf Tage vor ihrem Studientermin, an dem die Probenahme durchgeführt wird, detaillierte Aufzeichnungen über die Dosierungszeiten zu führen. Wenn sie ihre Medikamente morgens einnehmen, werden sie gebeten, die Medikamente zur Beobachtung der Dosierung in die Klinik zu bringen.

Wiederholte Probenahmen bei späteren Terminen ermöglichen die Bewertung sowohl zwischen als auch innerhalb der individuellen Variabilität, beispielsweise während Perioden schnellen Wachstums in der Kindheit oder während der Schwangerschaft und dem Übergang zurück in den nicht schwangeren physiologischen Zustand.

Ziel ist es, 20 spärliche PK-Profile in jeder der folgenden Gruppen zu erhalten (Schwangere, Kinder <5, Kinder 6-11, Jugendliche 12-18, Fettleibige (BMI >30 kg/m2), Unterernährte (BMI <18,5 kg/m2). )), wobei jede Person 4 Proben pro PK-Besuch beisteuert und während der Studie möglicherweise in Längsrichtung weiterverfolgt wird (jede Person darf maximal an drei Studienbesuchen teilnehmen). Daher gibt es zwischen 7 (bei 6 Teilnehmern werden dreimal Stichproben genommen und bei einem letzten Teilnehmer werden zweimal Stichproben genommen) und 20 (wenn jeder Teilnehmer nur bei einer einzigen Stichprobe Stichproben genommen hat) einzelne Teilnehmer pro Gruppe, um die 20 Stichproben-„Gelegenheiten“ zu generieren, mit einer Gesamtzahl von Teilnehmern in den sechs in die Studie einbezogenen Gruppen zwischen 42 und 120.

Dies wird einen wesentlichen klinischen Datensatz liefern, um den Pop-PK-Modellierungsansatz zu informieren und die PBPK-Simulationen zu validieren, die die Exposition und pharmakokinetische Variabilität in den interessierenden Populationen beschreiben. Die Daten aus diesem Arbeitspaket werden mit den Daten aus der Probandenstudie gepoolt und mittels PK-Modellierung gemeinsam analysiert. Unterschiede in den PK-Parametern für jede der Gruppen werden untersucht.

Es gibt keine Peer-Review-publizierten Daten zum Übergang von ATV/r in die Muttermilch. Daher werden bei Frauen, die während der Schwangerschaft aufgenommen und in die postpartale Phase begleitet werden, gepaarte Muttermilchproben gleichzeitig mit Plasmaproben entnommen.