Pharmacocinétique de l'atazanavir dans des populations particulières (VirTUAL WP5)

Vue d'ensemble de VirTUAL Consortium Par l'intermédiaire du VirTUAL Consortium, les chercheurs visent à définir l'utilisation optimale des schémas thérapeutiques de TAR de deuxième intention dans les populations vulnérables atteintes de co-infection tuberculeuse. L'objectif principal est de « déterminer la dose optimale d'atazanavir boosté (ATV/r) lorsqu'il est utilisé en association avec un traitement antituberculeux basé sur le RIF chez les enfants, les adolescents et les femmes enceintes ou allaitantes ».

Les résultats de ce protocole (VirTUAL WP5) seront considérés dans le cadre du programme de recherche complet. Ceci peut être résumé comme suit :

Une modélisation pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) sera développée pour comprendre les interactions médicament-médicament (DDI) des bPI et RIF, en identifiant les stratégies de dosage potentielles pour les surmonter chez les adultes et les populations particulières (WP1). Ces données éclaireront les études pharmacocinétiques cliniques explorant l'augmentation de dose nécessaire d'ATV/r, y compris dans le contexte du RIF à haute dose, réalisées à Kampala (WP2). La pharmacocinétique intracellulaire caractérisera davantage la DDI (WP3). La modélisation de la PBPK et de la pharmacocinétique de la population (pop-PK) sera intégrée, permettant l'extrapolation à des populations particulières (WP4), et la collecte de données clairsemées auprès de ces populations recevant différentes combinaisons de TAR de deuxième ligne et/ou de traitement antituberculeux à Kampala et au Cap validera et validera affiner ces modèles (WP5). Le renforcement des capacités visant à doter les scientifiques africains des outils nécessaires pour définir efficacement le dosage des médicaments dans les populations complexes (WP6), la communication et l'engagement des parties prenantes (WP7) augmentera l'application de cette méthodologie à d'autres recherches prioritaires sur la pharmacocinétique dans les populations particulières.

Ce protocole décrit le composant d'échantillonnage pharmacocinétique clairsemé qui forme le Workpackage 5 (WP5) de ce programme de recherche. L'étude d'escalade de dose (WP2) est un essai interventionnel qui sera mené chez 28 volontaires sains, virologiquement supprimés, sous TAR de deuxième ligne à base d'ATV, âgés de plus de 18 ans, ayant un IMC normal et qui ne sont pas enceintes ou qui n'allaitent pas, et qui aura lieu au JCRC, Kampala, Ouganda. Cette étude devrait débuter à la mi-2019 et explorera en détail les changements de la pharmacocinétique de l'ATV/r dans le plasma et dans les cellules qui se produisent lorsque la rifampicine est co-administrée, et évaluera l'ajustement de dose nécessaire qui est requis d'administrer simultanément l'ATV/r avec un traitement antituberculeux à base de rifampicine. Le WP2 générera des données intensives sur ces 28 individus bien caractérisés qui n'ont pas de caractéristiques "spéciales". Cependant, il y a peu de données sur la disposition ATV/r chez les patients qui sont généralement exclus des essais cliniques, et par conséquent les données d'observation du WP5 seront recueillies auprès d'individus qui entrent dans les catégories énumérées de populations particulières et qui sont traités avec VTT/r pour leur propre santé. Les données du WP2 ou du WP5 seules se prêteront à l'analyse pharmacométrique et apporteront de la valeur, mais l'approche de modélisation combinée utilisant les deux ensembles de données dans un modèle combiné permettra l'évaluation la plus complète de la disposition de l'ATV/r dans la population plus large, et permettra projections des recommandations posologiques pour les populations particulières qui nécessitent un traitement concomitant contre la tuberculose tout en recevant un TAR à base d'ATV/r.

Les personnes seront identifiées lors des rendez-vous de routine à la clinique. Ils (ou leurs tuteurs) seront invités à conserver un enregistrement détaillé des heures de dosage pendant trois à cinq jours avant leur rendez-vous d'étude au cours duquel l'échantillonnage sera effectué. S'ils prennent leurs médicaments le matin, on leur demandera d'apporter les médicaments à la clinique pour observation du dosage.

Des prélèvements répétés lors de rendez-vous ultérieurs permettront d'évaluer la variabilité interindividuelle et intra-individuelle, par exemple pendant les périodes de croissance rapide de l'enfance ou pendant la grossesse et la transition vers un état physiologique non enceinte.

Il s'agit d'obtenir 20 profils PK clairsemés dans chacun des groupes suivants (enceinte, enfant <5, enfant 6-11, adolescent 12-18, obèse (IMC >30 Kg/m2), dénutri (IMC <18,5 Kg/m2 )), chaque individu contribuant 4 échantillons par visite PK, et éventuellement suivi longitudinalement au cours de l'étude (chaque individu peut assister à un maximum de trois visites d'étude). Il y aura donc entre 7 (6 participants échantillonnés à 3 reprises et un participant final échantillonné à 2 reprises) et 20 (si chaque participant n'a été échantillonné qu'une seule fois) participants individuels par groupe pour générer les 20 "occasions" d'échantillonnage, avec un nombre total de participants dans les six groupes inclus dans l'étude compris entre 42 et 120.

Cela fournira un ensemble de données cliniques essentiel pour éclairer l'approche de modélisation pop-PK et valider les simulations PBPK, décrivant l'exposition et la variabilité pharmacocinétique dans les populations d'intérêt. Les données de ce module de travail seront regroupées avec les données de l'étude chez les volontaires et analysées conjointement à l'aide de la modélisation PK. Les différences dans les paramètres PK pour chacun des groupes seront étudiées.

Il n'existe aucune donnée publiée évaluée par des pairs concernant le transfert d'ATV/r dans le lait maternel. Par conséquent, parmi les femmes qui sont inscrites pendant la grossesse et suivies dans la phase post-partum, des échantillons de lait maternel appariés seront obtenus en même temps que des échantillons de plasma.