Farmakokinetika atazanaviru ve speciálních populacích (VirTUAL WP5)

Přehled konsorcia VirTUAL Prostřednictvím konsorcia VirTUAL se výzkumníci snaží definovat optimální použití režimů ART druhé linie u zranitelných populací s koinfekcí TBC. Primárním cílem je „určit optimální dávku zesíleného atazanaviru (ATV/r) při použití v kombinaci s léčbou TBC založenou na RIF u dětí, dospívajících a těhotných nebo kojících žen“.

Výsledky tohoto protokolu (virtuální WP5) budou brány v úvahu v kontextu celého výzkumného programu. To lze shrnout následovně:

Fyziologicky založené farmakokinetické (PBPK) modelování bude vyvinuto pro pochopení bPI a RIF lékových interakcí (DDI) a identifikuje potenciální strategie dávkování k jejich překonání u dospělých a speciálních populací (WP1). Tyto údaje budou sloužit jako podklad pro klinické farmakokinetické studie zkoumající nezbytnou eskalaci dávky ATV/r, včetně v kontextu vysoké dávky RIF, provedené v Kampale (WP2). Intracelulární farmakokinetika bude dále charakterizovat DDI (WP3). Modelování PBPK a populační farmakokinetiky (pop-PK) bude integrováno, což umožní extrapolaci na speciální populace (WP4) a sběr řídkých dat od takových populací, které dostávají různé kombinace druhé linie léčby ART a/nebo TBC v Kampale a Kapském Městě, potvrdí a vylepšit tyto modely (WP5). Budování kapacit zaměřené na vybavení afrických vědců nástroji pro účinné definování dávkování léků u komplexních populací (WP6), komunikace a zapojení zúčastněných stran (WP7) zvýší aplikaci této metodiky na další prioritní výzkum farmakokinetiky u zvláštních populací.

Tento protokol popisuje řídkou složku farmakokinetického vzorkování, která tvoří pracovní balíček 5 (WP5) tohoto výzkumného programu. Studie s eskalací dávky (WP2) je intervenční studie, která bude provedena u 28 zdravých, virologicky potlačených dobrovolníků, kteří jsou na ATV druhé linii ART, jsou starší 18 let, mají normální BMI a nejsou těhotné ani nekojí, a který se bude konat v JCRC, Kampala, Uganda. Očekává se, že tato studie bude zahájena v polovině roku 2019 a bude podrobně zkoumat změny farmakokinetiky ATV/r v plazmě i v buňkách, ke kterým dochází při současném podávání rifampicinu, a vyhodnotí nezbytnou úpravu dávky, která je nutná souběžně podávat ATV/r s léčbou TBC založenou na rifampicinu. WP2 bude generovat intenzivní údaje o těchto 28 dobře charakterizovaných jedincích, kteří nemají „zvláštní“ vlastnosti. Existuje však nedostatek údajů o dispozicích ATV/r u pacientů, kteří jsou typicky vyloučeni z klinických studií, a proto budou pozorovací údaje z WP5 shromažďovány od jedinců, kteří spadají do uvedených kategorií zvláštních populací a kteří jsou léčeni ATV/r pro vlastní zdraví. Data ze samotných WP2 nebo WP5 budou přístupná farmakometrické analýze a přinesou hodnotu, ale kombinovaný modelovací přístup využívající obě sady dat v kombinovaném modelu umožní nejkomplexnější hodnocení dispozice ATV/r v širší populaci a umožní projekce doporučení pro dávkování pro zvláštní populace, které vyžadují současnou léčbu TBC při užívání ART na bázi ATV/r.

Jednotlivci budou identifikováni na běžných klinikách. Oni (nebo jejich opatrovníci) budou požádáni, aby si vedli podrobný záznam o dobách dávkování po dobu tří až pěti dnů před jejich schůzkou do studie, při které bude odběr vzorků proveden. Pokud si vezmou léky ráno, budou požádáni, aby si lék přinesli na kliniku ke sledování dávkování.

Opakované odběry vzorků při dalších schůzkách umožní posouzení variability jak mezi jednotlivci, tak i v rámci nich, například během období rychlého růstu v dětství nebo během těhotenství a přechodu zpět do netěhotného fyziologického stavu.

Cílem je získat 20 řídkých profilů PK v každé z následujících skupin (těhotná, dítě <5, dítě 6-11, dospívající 12-18 let, obézní (BMI >30 kg/m2), podvyživení (BMI <18,5 kg/m2 )), přičemž každý jednotlivec přispěje 4 vzorky na PK návštěvu a případně bude sledován podélně během studie (každý jedinec se může zúčastnit maximálně tří studijních návštěv). Tudíž bude mezi 7 (6 účastníků bude vzorkováno při 3 příležitostech a konečný účastník vzorkován při 2 příležitostech) a 20 (pokud byl každý účastník vzorkován pouze při jedné příležitosti) jednotlivých účastníků na skupinu, aby se vytvořilo 20 vzorkovacích „příležitostí“, s celkovým počtem účastníků napříč šesti skupinami zahrnutými do studie mezi 42 a 120.

To poskytne základní soubor klinických dat pro informování o přístupu modelování pop-PK a ověření simulací PBPK, popisujících expozici a farmakokinetickou variabilitu u sledovaných populací. Data z tohoto pracovního balíčku budou spojena s daty ze studie na dobrovolnících a společně analyzována pomocí PK modelování. Budou zkoumány rozdíly v parametrech PK pro každou ze skupin.

Neexistují žádné recenzované publikované údaje týkající se přenosu ATV/r do mateřského mléka. Proto mezi ženami, které jsou zařazeny během těhotenství a sledovány do poporodní fáze, budou odebrány párové vzorky mateřského mléka ve stejnou dobu jako vzorky plazmy.