Farmacokinetiek van Atazanavir bij speciale populaties (VirTUAL WP5)

Overzicht van VirTUAL Consortium Via het VirTUAL Consortium willen de onderzoekers het optimale gebruik van tweedelijns ART-regimes bepalen in kwetsbare populaties met co-infectie met tbc. Het primaire doel is om 'de optimale dosis geboost atazanavir (ATV/r) te bepalen bij gebruik in combinatie met RIF-gebaseerde tbc-behandeling bij kinderen, adolescenten en zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.'

De resultaten van dit protocol (VirTUAL WP5) zullen worden beschouwd in de context van het volledige onderzoeksprogramma. Dit kan als volgt worden samengevat:

Fysiologisch gebaseerde farmacokinetische (PBPK) modellering zal worden ontwikkeld om bPI en RIF Drug-Drug Interactions (DDI's) te begrijpen, en mogelijke doseringsstrategieën te identificeren om deze bij volwassenen en speciale populaties te ondervangen (WP1). Deze gegevens zullen dienen als basis voor klinische farmacokinetische studies die de noodzakelijke dosisescalatie van ATV/r onderzoeken, ook in de context van hooggedoseerde RIF, uitgevoerd in Kampala (WP2). Intracellulaire farmacokinetiek zal de DDI (WP3) verder karakteriseren. Modellering van PBPK en populatiefarmacokinetiek (pop-PK) zal worden geïntegreerd, waardoor extrapolatie naar speciale populaties mogelijk wordt (WP4), en schaarse gegevensverzameling van dergelijke populaties die verschillende combinaties van tweedelijns ART- en/of tbc-behandeling in Kampala en Kaapstad ontvangen, zal valideren en verfijn deze modellen (WP5). Capaciteitsopbouw gericht op het toerusten van Afrikaanse wetenschappers met de tools om medicijndosering in complexe populaties efficiënt te definiëren (WP6), communicatie en betrokkenheid van belanghebbenden (WP7) zal de toepassing van deze methodologie op ander prioritair onderzoek naar farmacokinetiek in speciale populaties vergroten.

Dit protocol beschrijft de schaarse farmacokinetische bemonsteringscomponent die Werkpakket 5 (WP5) van dit onderzoeksprogramma vormt. De dosis-escalatiestudie (WP2) is een interventionele studie die zal worden uitgevoerd bij 28 gezonde, virologisch onderdrukte vrijwilligers die ATV-gebaseerde tweedelijns ART gebruiken, ouder zijn dan 18, een normale BMI hebben en niet zwanger zijn of borstvoeding geven. en die zal plaatsvinden in JCRC, Kampala, Oeganda. Deze studie zal naar verwachting medio 2019 van start gaan en zal in detail de veranderingen onderzoeken in de farmacokinetiek van ATV/r in zowel plasma als in cellen die plaatsvinden wanneer rifampicine gelijktijdig wordt toegediend, en zal de noodzakelijke dosisaanpassing evalueren die nodig is. om ATV / r gelijktijdig toe te dienen met op rifampicine gebaseerde tbc-behandeling. WP2 zal intensieve data genereren over deze 28 goed gekarakteriseerde individuen die geen 'speciale' kenmerken hebben. Er is echter een gebrek aan gegevens over ATV/r-dispositie bij patiënten die doorgaans worden uitgesloten van klinische onderzoeken, en daarom zullen de observationele gegevens van WP5 worden verzameld van personen die vallen in de vermelde categorieën van speciale populaties en die worden behandeld met ATV/r voor hun eigen gezondheid. Alleen de gegevens van WP2 of WP5 zullen vatbaar zijn voor farmacometrische analyse en zullen waarde opleveren, maar de gecombineerde modelleringsbenadering waarbij beide sets gegevens in een gecombineerd model worden gebruikt, zal de meest uitgebreide evaluatie van ATV/r-dispositie in de bredere populatie mogelijk maken, en zal het mogelijk maken projecties van doseringsaanbevelingen voor de speciale populaties die gelijktijdige behandeling van tbc nodig hebben terwijl ze ATV/r-gebaseerde ART krijgen.

Individuen zullen worden geïdentificeerd tijdens routinekliniekafspraken. Zij (of hun voogden) zullen worden gevraagd om gedurende drie tot vijf dagen voorafgaand aan hun onderzoeksafspraak waarop monsterneming zal worden uitgevoerd, een gedetailleerd register bij te houden van de doseringstijden. Als ze hun medicatie 's ochtends innemen, wordt hen gevraagd de medicatie naar de kliniek te brengen voor observatie van de dosering.

Herhaalde bemonstering bij volgende afspraken zal beoordeling van zowel tussen als binnen individuele variabiliteit mogelijk maken, bijvoorbeeld tijdens perioden van snelle kindergroei of tijdens zwangerschap en overgang terug naar niet-zwangere fysiologische toestand.

Het is de bedoeling om 20 schaarse PK-profielen te verkrijgen in elk van de volgende groepen (zwanger, kind <5, kind 6-11, adolescent 12-18, zwaarlijvig (BMI >30 kg/m2), ondervoed (BMI <18,5 kg/m2 )), waarbij elk individu 4 monsters per PK-bezoek bijdraagt ​​en mogelijk longitudinaal wordt opgevolgd tijdens het onderzoek (elk individu mag maximaal drie studiebezoeken bijwonen). Daarom zullen er tussen de 7 (6 deelnemers worden bij 3 gelegenheden bemonsterd en een laatste deelnemer bij 2 gelegenheden bemonsterd) en 20 (als elke deelnemer slechts bij één gelegenheid bemonsterd is) individuele deelnemers per groep zijn om de 20 bemonsterings 'gelegenheden' te genereren, met een totaal aantal deelnemers in de zes groepen die deel uitmaakten van de studie van tussen de 42 en 120.

Dit zal een essentiële klinische dataset opleveren om de pop-PK-modelleringsbenadering te informeren en de PBPK-simulaties te valideren, die de blootstelling en farmacokinetische variabiliteit in de populaties van belang beschrijven. De gegevens van dit werkpakket zullen worden samengevoegd met de gegevens van de studie bij vrijwilligers en gezamenlijk worden geanalyseerd met behulp van PK-modellering. Verschillen in de PK-parameters voor elk van de groepen zullen worden onderzocht.

Er bestaan ​​geen collegiaal getoetste gepubliceerde gegevens met betrekking tot de overdracht van ATV/r in de moedermelk. Daarom zullen bij vrouwen die tijdens de zwangerschap worden ingeschreven en tot in de postpartumfase worden gevolgd, gepaarde moedermelkmonsters worden genomen op hetzelfde moment als plasmamonsters.