Farmakokinetyka atazanawiru w populacjach specjalnych (VirTUAL WP5)

Przegląd konsorcjum VirTUAL Za pośrednictwem konsorcjum VirTUAL badacze dążą do określenia optymalnego wykorzystania schematów ART drugiego rzutu w wrażliwych populacjach ze współistniejącym zakażeniem gruźlicą. Głównym celem jest „określenie optymalnej dawki wzmocnionego atazanawiru (ATV/r) stosowanego w połączeniu z leczeniem gruźlicy opartym na RIF u dzieci, młodzieży oraz kobiet w ciąży lub karmiących piersią”.

Wyniki tego protokołu (VirTUAL WP5) będą rozpatrywane w kontekście pełnego programu badawczego. Można to podsumować w następujący sposób:

Modelowanie farmakokinetyczne oparte na fizjologii (PBPK) zostanie opracowane, aby zrozumieć interakcje lek-lek (DDI) bPI i RIF, identyfikując potencjalne strategie dawkowania w celu ich przezwyciężenia u dorosłych i populacji specjalnych (WP1). Dane te posłużą do badań farmakokinetyki klinicznej w celu zbadania niezbędnej eskalacji dawki ATV/r, w tym w kontekście RIF w dużych dawkach, przeprowadzonych w Kampali (WP2). Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa będzie dalej charakteryzować DDI (WP3). Modelowanie PBPK i farmakokinetyki populacyjnej (pop-PK) zostanie zintegrowane, umożliwiając ekstrapolację na specjalne populacje (WP4), a rzadkie gromadzenie danych z takich populacji otrzymujących różne kombinacje ART drugiej linii i/lub leczenia gruźlicy w Kampali i Kapsztadzie pozwoli na walidację i udoskonalić te modele (WP5). Budowanie potencjału skupiające się na wyposażeniu afrykańskich naukowców w narzędzia do skutecznego określania dawkowania leków w złożonych populacjach (WP6), komunikacji i zaangażowania interesariuszy (WP7) zwiększy zastosowanie tej metodologii w innych priorytetowych badaniach nad farmakokinetyką w populacjach specjalnych.

Protokół ten opisuje rzadki składnik pobierania próbek farmakokinetycznych, który stanowi pakiet roboczy 5 (WP5) tego programu badawczego. Badanie eskalacji dawki (WP2) to badanie interwencyjne, które zostanie przeprowadzone na 28 zdrowych ochotnikach z supresją wirusologiczną, którzy otrzymują ART drugiej linii opartej na ATV, są w wieku powyżej 18 lat, mają prawidłowy BMI i nie są w ciąży ani nie karmią piersią, i która odbędzie się w JCRC w Kampali w Ugandzie. Przewiduje się, że badanie to rozpocznie się w połowie 2019 r. i szczegółowo zbada zmiany farmakokinetyki ATV/r zarówno w osoczu, jak i w komórkach, które mają miejsce podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny, oraz oceni konieczne dostosowanie dawki, które jest wymagane jednoczesne podawanie ATV/r z leczeniem gruźlicy opartym na ryfampicynie. WP2 wygeneruje intensywne dane na temat tych 28 dobrze scharakteryzowanych osób, które nie mają „specjalnych” cech. Istnieje jednak niedostatek danych na temat dyspozycji ATV/r u pacjentów, którzy zazwyczaj są wykluczani z badań klinicznych, dlatego też dane obserwacyjne z WP5 będą zbierane od osób, które należą do wymienionych kategorii populacji specjalnych i które są leczone ATV/r dla własnego zdrowia. Same dane z WP2 lub WP5 będą nadawały się do analizy farmakometrycznej i wniosą wartość, ale połączone podejście do modelowania wykorzystujące oba zestawy danych w połączonym modelu pozwoli na najbardziej wszechstronną ocenę dyspozycji ATV/r w szerszej populacji i umożliwi prognozy zaleceń dotyczących dawkowania dla szczególnych populacji, które wymagają równoczesnego leczenia gruźlicy podczas leczenia ART opartego na ATV/r.

Osoby będą identyfikowane podczas rutynowych wizyt w przychodni. Osoby te (lub ich opiekunowie) zostaną poproszone o prowadzenie szczegółowego rejestru czasów dawkowania przez trzy do pięciu dni przed wyznaczonym terminem badania, podczas którego zostaną pobrane próbki. Jeśli przyjmują leki rano, zostaną poproszeni o zabranie ich do kliniki w celu obserwacji dawkowania.

Powtórne pobieranie próbek na kolejnych wizytach umożliwi ocenę zmienności zarówno międzyosobniczej, jak i wewnątrzosobniczej, np.

Ma na celu uzyskanie 20 rzadkich profili PK w każdej z następujących grup (ciężarne, dziecko <5, dziecko 6-11, młodzież 12-18, otyłe (BMI >30 Kg/m2), niedożywione (BMI <18,5 Kg/m2) )), przy czym każda osoba dostarczyła 4 próbki na wizytę PK i ewentualnie obserwację podłużną podczas badania (każda osoba może wziąć udział w maksymalnie trzech wizytach studyjnych). W związku z tym będzie od 7 (6 uczestników pobieranych 3 razy, a ostatni uczestnik pobierany 2 razy) do 20 (jeżeli każdy uczestnik był pobierany tylko raz) indywidualnych uczestników na grupę, aby wygenerować 20 „okazji” pobierania próbek, z całkowitą liczbą uczestników w sześciu grupach objętych badaniem od 42 do 120.

Zapewni to niezbędny zestaw danych klinicznych do wykorzystania w podejściu do modelowania pop-PK i walidacji symulacji PBPK, opisujących ekspozycję i zmienność farmakokinetyczną w populacjach będących przedmiotem zainteresowania. Dane z tego pakietu roboczego zostaną połączone z danymi z badania na ochotnikach i wspólnie przeanalizowane przy użyciu modelowania PK. Zbadane zostaną różnice w parametrach PK dla każdej z grup.

Nie istnieją żadne recenzowane opublikowane dane dotyczące przenikania ATV/r do mleka kobiecego. Dlatego wśród kobiet zapisanych w czasie ciąży i obserwowanych w fazie poporodowej, w tym samym czasie co próbki osocza zostaną pobrane próbki mleka matki.