Farmacocinética de atazanavir en poblaciones especiales (VirTUAL WP5)

Descripción general del Consorcio VirTUAL A través del Consorcio VirTUAL, los investigadores pretenden definir el uso óptimo de regímenes de TAR de segunda línea en poblaciones vulnerables con coinfección de TB. El objetivo principal es "determinar la dosis óptima de atazanavir potenciado (ATV/r) cuando se usa en combinación con el tratamiento de la TB basado en RIF en niños, adolescentes y mujeres embarazadas o lactantes".

Los resultados de este protocolo (VirTUAL WP5) se considerarán en el contexto del programa de investigación completo. Esto se puede resumir de la siguiente manera:

Se desarrollarán modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK) para comprender las interacciones farmacológicas (DDI) de bPI y RIF, identificando posibles estrategias de dosificación para superarlas en adultos y poblaciones especiales (WP1). Estos datos informarán los estudios farmacocinéticos clínicos que exploran el aumento de dosis necesario de ATV/r, incluso en el contexto de RIF de dosis alta, realizado en Kampala (WP2). La farmacocinética intracelular caracterizará aún más la DDI (WP3). Los modelos de PBPK y farmacocinética poblacional (pop-PK) se integrarán permitiendo la extrapolación a poblaciones especiales (WP4), y la recopilación de datos escasos de dichas poblaciones que reciben diferentes combinaciones de TAR de segunda línea y/o tratamiento de TB en Kampala y Ciudad del Cabo validará y refinar estos modelos (WP5). El desarrollo de capacidades centrado en equipar a los científicos africanos con las herramientas para definir de manera eficiente la dosificación de medicamentos en poblaciones complejas (WP6), la comunicación y la participación de las partes interesadas (WP7) aumentará la aplicación de esta metodología a otras investigaciones prioritarias sobre farmacocinética en poblaciones especiales.

Este protocolo describe el componente de muestreo farmacocinético escaso que forma el Paquete de trabajo 5 (WP5) de este programa de investigación. El estudio de escalada de dosis (WP2) es un ensayo de intervención que se llevará a cabo en 28 voluntarios sanos, con supresión virológica que reciben TAR de segunda línea basado en ATV, tienen más de 18 años, tienen un IMC normal y no están embarazadas ni amamantando. y que tendrá lugar en JCRC, Kampala, Uganda. Se prevé que este estudio comience a mediados de 2019 y explorará en detalle los cambios en la farmacocinética de ATV/r tanto en plasma como dentro de las células que tienen lugar cuando se administra rifampicina conjuntamente, y evaluará el ajuste de dosis necesario que se requiere. administrar simultáneamente ATV/r con tratamiento antituberculoso basado en rifampicina. WP2 generará datos intensivos sobre estos 28 individuos bien caracterizados que no tienen características 'especiales'. Sin embargo, hay escasez de datos sobre la disposición de ATV/r en pacientes que normalmente están excluidos de los ensayos clínicos y, por lo tanto, los datos de observación del WP5 se recopilarán de personas que se encuentren en las categorías enumeradas de poblaciones especiales y que estén siendo tratadas con ATV/r por su propia salud. Los datos de WP2 o WP5 por sí solos serán aptos para el análisis farmacométrico y aportarán valor, pero el enfoque de modelado combinado que utiliza ambos conjuntos de datos en un modelo combinado permitirá la evaluación más completa de la disposición de ATV/r en la población más amplia y permitirá proyecciones de recomendaciones de dosificación para las poblaciones especiales que requieren tratamiento simultáneo para la TB mientras reciben TAR basado en ATV/r.

Las personas serán identificadas en las citas clínicas de rutina. Se les pedirá a ellos (oa sus tutores) que mantengan un registro detallado de los tiempos de dosificación de tres a cinco días antes de su cita de estudio en la que se realizará el muestreo. Si toman sus medicamentos por la mañana, se les pedirá que los traigan a la clínica para observar la dosificación.

Repetir el muestreo en citas posteriores permitirá la evaluación de la variabilidad entre individuos y dentro de cada individuo, por ejemplo, durante los períodos de rápido crecimiento infantil o durante el embarazo y la transición al estado fisiológico de no embarazo.

El objetivo es obtener 20 perfiles PK dispersos en cada uno de los siguientes grupos (embarazadas, niños <5, niños 6-11, adolescentes 12-18, obesos (IMC >30 Kg/m2), desnutridos (IMC <18,5 Kg/m2 )), con cada individuo aportando 4 muestras por visita PK, y posiblemente con seguimiento longitudinal durante el estudio (cada individuo puede asistir a un máximo de tres visitas de estudio). Por lo tanto, habrá entre 7 (6 participantes muestreados en 3 ocasiones y un participante final muestreado en 2 ocasiones) y 20 (si cada participante solo fue muestreado en una sola ocasión) participantes individuales por grupo para generar las 20 'ocasiones' de muestreo, con un número total de participantes en los seis grupos incluidos en el estudio de entre 42 y 120.

Esto proporcionará un conjunto de datos clínicos esenciales para informar el enfoque de modelado pop-PK y validar las simulaciones de PBPK, describiendo la exposición y la variabilidad farmacocinética en las poblaciones de interés. Los datos de este paquete de trabajo se agruparán con los datos del estudio en voluntarios y se analizarán conjuntamente mediante el modelado PK. Se investigarán las diferencias en los parámetros farmacocinéticos para cada uno de los grupos.

No existen datos publicados revisados ​​por expertos sobre la transferencia de ATV/r a la leche materna. Por lo tanto, entre las mujeres inscritas durante el embarazo y seguidas hasta la fase posparto, se obtendrán muestras de leche materna pareadas al mismo tiempo que las muestras de plasma.