Фармакокинетика атазанавира у особых групп населения (VirTUAL WP5)

Обзор консорциума VirTUAL С помощью консорциума VirTUAL исследователи стремятся определить оптимальное использование схем АРТ второго ряда у уязвимых групп населения с коинфекцией ТБ. Основная цель состоит в том, чтобы «определить оптимальную дозу усиленного атазанавира (ATV/r) при использовании в сочетании с лечением туберкулеза на основе RIF у детей, подростков, беременных или кормящих женщин».

Результаты этого протокола (VirTUAL WP5) будут рассматриваться в контексте полной исследовательской программы. Это можно резюмировать следующим образом:

Будет разработано физиологическое фармакокинетическое (PBPK) моделирование для понимания взаимодействий bPI и RIF между лекарственными средствами (DDI), определения потенциальных стратегий дозирования для преодоления этих взаимодействий у взрослых и особых групп населения (WP1). Эти данные будут использованы в клинических фармакокинетических исследованиях, изучающих необходимость повышения дозы ATV/r, в том числе в контексте высоких доз РИФ, проведенных в Кампале (WP2). Внутриклеточная фармакокинетика будет дополнительно характеризовать DDI (WP3). Моделирование PBPK и популяционной фармакокинетики (pop-PK) будет интегрировано, что позволит экстраполировать данные на особые группы населения (WP4), а сбор редких данных по таким группам населения, получающим различные комбинации АРТ второго ряда и/или противотуберкулезного лечения в Кампале и Кейптауне, позволит подтвердить и подтвердить уточнить эти модели (WP5). Наращивание потенциала с упором на оснащение африканских ученых инструментами для эффективного определения дозировки лекарств в сложных группах населения (WP6), коммуникации и взаимодействия с заинтересованными сторонами (WP7) расширит применение этой методологии к другим приоритетным исследованиям фармакокинетики в особых группах населения.

В этом протоколе описывается компонент разреженной фармакокинетической выборки, который формирует рабочий пакет 5 (WP5) этой исследовательской программы. Исследование с повышением дозы (WP2) — это интервенционное исследование, которое будет проводиться с участием 28 здоровых добровольцев с вирусологически подавленной реакцией, получающих АРТ второго ряда на основе АТВ, в возрасте старше 18 лет, с нормальным ИМТ, не беременных и не кормящих грудью. и который состоится в JCRC, Кампала, Уганда. Ожидается, что это исследование начнется в середине 2019 года, и в нем будут подробно изучены изменения фармакокинетики ATV/r как в плазме, так и внутри клеток, которые происходят при одновременном введении рифампицина, и будет оценена необходимая корректировка дозы. для одновременного назначения ATV/r с противотуберкулезным лечением на основе рифампицина. WP2 будет генерировать подробные данные об этих 28 хорошо охарактеризованных людях, не имеющих «особых» характеристик. Тем не менее, данных о распределении ATV/r у пациентов, которые обычно исключаются из клинических испытаний, недостаточно, и поэтому данные наблюдений из WP5 будут собираться у лиц, которые попадают в перечисленные категории особых групп населения и проходят лечение с помощью ATV/r для собственного здоровья. Данные только WP2 или WP5 будут поддаваться фармакометрическому анализу и представлять ценность, но комбинированный подход к моделированию с использованием обоих наборов данных в комбинированной модели позволит наиболее всесторонне оценить распределение ATV/r в более широкой популяции и позволит прогнозы рекомендаций по дозированию для особых групп населения, которым требуется одновременное лечение ТБ во время получения АРТ на основе ATV/r.

Индивидуумы будут идентифицированы на плановых визитах в клинику. Им (или их опекунам) будет предложено вести подробный учет времени дозирования в течение трех-пяти дней до назначения исследования, во время которого будет проводиться отбор проб. Если они принимают лекарство утром, их попросят принести лекарство в клинику для наблюдения за дозировкой.

Повторный отбор проб при последующих посещениях позволит оценить как межиндивидуальную, так и внутрииндивидуальную вариабельность, например, в периоды быстрого роста в детстве или во время беременности и обратного перехода к небеременному физиологическому состоянию.

Его целью является получение 20 разреженных фармакокинетических профилей в каждой из следующих групп (беременные, дети младше 5 лет, дети 6-11 лет, подростки 12-18 лет, страдающие ожирением (ИМТ >30 кг/м2), недоедающие (ИМТ <18,5 кг/м2). )), при этом каждый человек вносил 4 образца за посещение ФК и, возможно, наблюдался в течение всего исследования (каждый человек может присутствовать максимум на трех учебных посещениях). Следовательно, будет от 7 (6 участников отбираются 3 раза, а последний участник отбирается 2 раза) до 20 (если каждый участник отбирался только один раз) отдельных участников в группе для создания 20 «случаев» выборки, с общим количеством участников в шести группах, включенных в исследование, от 42 до 120.

Это обеспечит необходимый набор клинических данных для обоснования подхода к моделированию pop-PK и проверки моделирования PBPK, описывая экспозицию и фармакокинетические вариабельности в интересующих популяциях. Данные из этого рабочего пакета будут объединены с данными исследования на добровольцах и совместно проанализированы с использованием ФК-моделирования. Различия в параметрах ПК для каждой из групп будут исследованы.

Нет опубликованных рецензируемых данных о проникновении ATV/r в грудное молоко. Таким образом, у женщин, включенных в исследование во время беременности и находящихся в послеродовом периоде, парные образцы грудного молока будут браться одновременно с образцами плазмы.