Farmakokinetikk av Atazanavir i spesielle populasjoner (VirTUAL WP5)

Oversikt over VirTUAL Consortium Gjennom VirTUAL Consortium har etterforskerne som mål å definere optimal bruk av andrelinje ART-regimer i sårbare populasjoner med samtidig TB-infeksjon. Hovedmålet er å "bestemme den optimale dosen av boostet atazanavir (ATV/r) når det brukes i kombinasjon med RIF-basert TB-behandling hos barn, ungdom og gravide eller ammende kvinner."

Resultatene fra denne protokollen (VirTUAL WP5) vil bli vurdert i sammenheng med hele forskningsprogrammet. Dette kan oppsummeres som følger:

Fysiologisk basert farmakokinetisk (PBPK) modellering vil bli utviklet for å forstå bPI og RIF Drug-Drug Interactions (DDI), identifisere potensielle doseringsstrategier for å overvinne disse hos voksne og spesielle populasjoner (WP1). Disse dataene vil informere om kliniske farmakokinetiske studier som undersøker nødvendig doseøkning av ATV/r, inkludert i sammenheng med høydose RIF, utført i Kampala (WP2). Intracellulær farmakokinetikk vil ytterligere karakterisere DDI (WP3). PBPK- og populasjonsfarmakokinetikk-modellering (pop-PK) vil bli integrert som muliggjør ekstrapolering til spesielle populasjoner (WP4), og sparsom datainnsamling fra slike populasjoner som mottar forskjellige kombinasjoner av andrelinje ART og/eller TB-behandling i Kampala og Cape Town vil validere og foredle disse modellene (WP5). Kapasitetsbygging med fokus på å utstyre afrikanske forskere med verktøy for å effektivt definere legemiddeldosering i komplekse populasjoner (WP6), kommunikasjon og interessentengasjement (WP7) vil øke bruken av denne metodikken til annen prioritert forskning på farmakokinetikk i spesielle populasjoner.

Denne protokollen beskriver den sparsomme farmakokinetiske prøvetakingskomponenten som utgjør arbeidspakke 5 (WP5) i dette forskningsprogrammet. Doseeskaleringsstudien (WP2) er en intervensjonsstudie som vil bli utført på 28 friske, virologisk undertrykte frivillige som går på ATV-basert andrelinje ART, er over 18 år, har normal BMI og ikke er gravide eller ammer, og som vil finne sted på JCRC, Kampala, Uganda. Denne studien forventes å starte i midten av 2019, og vil i detalj utforske endringene i farmakokinetikken til ATV/r i både plasma og i celler som finner sted når rifampicin administreres samtidig, og vil evaluere nødvendig dosejustering som er nødvendig å administrere ATV/r samtidig med rifampicinbasert TB-behandling. WP2 vil generere intensive data om disse 28 godt karakteriserte individene som ikke har "spesielle" egenskaper. Det er imidlertid mangel på data om ATV/r-disponering hos pasienter som typisk er ekskludert fra kliniske studier, og derfor vil observasjonsdata fra WP5 samles inn fra individer som faller inn i de listede kategoriene av spesielle populasjoner og som blir behandlet med ATV/r for egen helse. Data fra enten WP2 eller WP5 alene vil være mottagelig for farmakometrisk analyse og gi verdi, men den kombinerte modelleringstilnærmingen ved bruk av begge settene med data i en kombinert modell vil tillate den mest omfattende evalueringen av ATV/r-disposisjon i den bredere populasjonen, og vil muliggjøre fremskrivninger av doseringsanbefalinger for de spesielle populasjonene som trenger samtidig behandling for TB mens de mottar ATV/r-basert ART.

Enkeltpersoner vil bli identifisert ved rutinemessige klinikkavtaler. De (eller deres foresatte) vil bli bedt om å føre en detaljert oversikt over doseringstider i tre til fem dager før deres studieavtale hvor prøvetaking vil bli utført. Hvis de tar medisinene sine om morgenen, vil de bli bedt om å ta med medisinen til klinikken for observasjon av dosering.

Gjentatt prøvetaking ved påfølgende avtaler vil muliggjøre vurdering av både mellom og innen-individuell variasjon, for eksempel i perioder med rask barnevekst eller under graviditet og overgang tilbake til ikke-gravid fysiologisk tilstand.

Målet er å oppnå 20 sparsomme PK-profiler i hver av følgende grupper (gravide, barn <5, barn 6-11, ungdom 12-18, overvektige (BMI >30 Kg/m2), underernærte (BMI <18,5 Kg/m2) )), hvor hvert individ bidrar med 4 prøver per PK-besøk, og eventuelt fulgt opp i lengderetningen i løpet av studien (hver enkelt kan delta i maksimalt tre studiebesøk). Derfor vil det være mellom 7 (6 deltakere blir samplet ved 3 anledninger og en siste deltaker samplet ved 2 anledninger) og 20 (hvis hver deltaker bare ble samplet ved en enkelt anledning) individuelle deltakere per gruppe for å generere de 20 prøvetakingene. med et totalt antall deltakere på tvers av de seks gruppene inkludert i studien på mellom 42 og 120.

Dette vil gi et viktig klinisk datasett for å informere pop-PK-modelleringstilnærmingen og validere PBPK-simuleringene, som beskriver eksponering og farmakokinetisk variasjon i populasjonene av interesse. Dataene fra denne arbeidspakken vil bli samlet med data fra studien på frivillige og analysert i fellesskap ved bruk av PK-modellering. Forskjeller i PK-parametrene for hver av gruppene vil bli undersøkt.

Det finnes ingen fagfellevurderte publiserte data angående overføring av ATV/r til morsmelk. Blant kvinner som blir registrert under svangerskapet og fulgt inn i postpartum-fasen, vil det derfor bli innhentet parede morsmelkprøver samtidig med plasmaprøver.