Farmacocinética do Atazanavir em Populações Especiais (VirTUAL WP5)

Visão geral do VirTUAL Consortium Por meio do VirTUAL Consortium, os pesquisadores pretendem definir o uso ideal de regimes de ART de segunda linha em populações vulneráveis ​​com coinfecção por TB. O objetivo principal é 'determinar a dose ideal de atazanavir potencializado (ATV/r) quando usado em combinação com tratamento de TB baseado em RIF em crianças, adolescentes e mulheres grávidas ou lactantes'.

Os resultados deste protocolo (VirTUAL WP5) serão considerados no contexto do programa de pesquisa completo. Isso pode ser resumido da seguinte forma:

A modelagem farmacocinética de base fisiológica (PBPK) será desenvolvida para entender as interações medicamentosas (DDIs) de bPI e RIF, identificando estratégias de dosagem potenciais para superá-las em adultos e populações especiais (WP1). Esses dados servirão de base para os estudos farmacocinéticos clínicos que exploram o escalonamento de dose necessário de ATV/r, inclusive no contexto de altas doses de RIF, realizado em Kampala (WP2). A farmacocinética intracelular caracterizará ainda mais o DDI (WP3). A modelagem de PBPK e farmacocinética populacional (pop-PK) será integrada, permitindo a extrapolação para populações especiais (WP4), e a coleta de dados esparsos dessas populações recebendo diferentes combinações de ART de segunda linha e/ou tratamento de TB em Kampala e na Cidade do Cabo validará e refinar esses modelos (WP5). A capacitação com foco em equipar os cientistas africanos com as ferramentas para definir com eficiência a dosagem de medicamentos em populações complexas (WP6), a comunicação e o envolvimento das partes interessadas (WP7) aumentará a aplicação dessa metodologia a outras pesquisas prioritárias em farmacocinética em populações especiais.

Este protocolo descreve o componente de amostragem farmacocinética esparsa que forma o Workpackage 5 (WP5) deste programa de pesquisa. O estudo de escalonamento de dose (WP2) é um estudo de intervenção que será conduzido em 28 voluntários saudáveis, virologicamente suprimidos que estão em TAR de segunda linha baseada em ATV, têm mais de 18 anos, têm um IMC normal e não estão grávidas ou amamentando, e que acontecerá no JCRC, Kampala, Uganda. Este estudo está previsto para começar em meados de 2019 e explorará em detalhes as alterações na farmacocinética do ATV/r no plasma e nas células que ocorrem quando a rifampicina é coadministrada e avaliará o ajuste de dose necessário. administrar concomitantemente ATV/r com tratamento de TB à base de rifampicina. O WP2 gerará dados intensivos sobre esses 28 indivíduos bem caracterizados que não possuem características 'especiais'. No entanto, há uma escassez de dados sobre a disposição do ATV/r em pacientes que normalmente são excluídos dos ensaios clínicos e, portanto, os dados observacionais do WP5 serão coletados de indivíduos que se enquadram nas categorias listadas de populações especiais e que estão sendo tratados com ATV/r para sua própria saúde. Os dados de WP2 ou WP5 sozinhos serão passíveis de análise farmacométrica e agregarão valor, mas a abordagem de modelagem combinada usando ambos os conjuntos de dados em um modelo combinado permitirá a avaliação mais abrangente da disposição de ATV/r na população mais ampla e permitirá projeções de recomendações de dosagem para populações especiais que requerem tratamento concomitante para TB enquanto recebem ATV/r baseado em ART.

Os indivíduos serão identificados em consultas clínicas de rotina. Eles (ou seus responsáveis) serão solicitados a manter um registro detalhado dos tempos de dosagem por três a cinco dias antes da consulta do estudo em que a amostragem será realizada. Se eles tomarem a medicação pela manhã, eles serão solicitados a trazer a medicação à clínica para observação da dosagem.

A amostragem repetida em consultas subsequentes permitirá a avaliação da variabilidade entre e dentro do indivíduo, por exemplo, durante períodos de rápido crescimento na infância ou durante a gravidez e transição de volta ao estado fisiológico não grávido.

O objetivo é obter 20 perfis PK esparsos em cada um dos seguintes grupos (grávida, criança <5, criança de 6 a 11 anos, adolescente de 12 a 18 anos, obesos (IMC >30 Kg/m2), desnutridos (IMC <18,5 Kg/m2 )), com cada indivíduo contribuindo com 4 amostras por visita de PK e possivelmente acompanhado longitudinalmente durante o estudo (cada indivíduo pode comparecer a no máximo três visitas de estudo). Portanto, haverá entre 7 (6 participantes sendo amostrados em 3 ocasiões e um participante final amostrado em 2 ocasiões) e 20 (se cada participante foi amostrado apenas em uma única ocasião) participantes individuais por grupo para gerar as 20 'ocasiões' de amostragem, com um número total de participantes nos seis grupos incluídos no estudo entre 42 e 120.

Isso fornecerá um conjunto de dados clínicos essenciais para informar a abordagem de modelagem pop-PK e validar as simulações de PBPK, descrevendo a exposição e a variabilidade farmacocinética nas populações de interesse. Os dados deste pacote de trabalho serão agrupados com os dados do estudo em voluntários e analisados ​​em conjunto usando modelagem PK. As diferenças nos parâmetros PK para cada um dos grupos serão investigadas.

Não existem dados publicados revisados ​​por pares sobre a transferência de ATV/r para o leite materno. Portanto, entre as mulheres inscritas durante a gravidez e acompanhadas na fase pós-parto, amostras pareadas de leite materno serão obtidas ao mesmo tempo que amostras de plasma.