Az atazanavir farmakokinetikája speciális populációkban (VirTUAL WP5)

A VirTUAL konzorcium áttekintése A VirTUAL Konzorciumon keresztül a kutatók célja a második vonalbeli ART kezelések optimális alkalmazásának meghatározása a tbc-vel együtt fertőzött, sebezhető populációkban. Az elsődleges cél a megerősített atazanavir (ATV/r) optimális dózisának meghatározása gyermekek, serdülők és terhes vagy szoptató nők RIF-alapú TB-kezelésével kombinálva.

Ennek a protokollnak (VirTUAL WP5) eredményeit a teljes kutatási program keretében figyelembe veszik. Ez a következőképpen foglalható össze:

Fiziológiás alapú farmakokinetikai (PBPK) modellezést fognak kidolgozni a bPI és a RIF gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások (DDI) megértésére, azonosítva a lehetséges adagolási stratégiákat ezek leküzdésére felnőtteknél és speciális populációknál (WP1). Ezek az adatok szolgálnak majd az ATV/r szükséges dózisemelését feltáró klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban, többek között a nagy dózisú RIF összefüggésében, Kampalában (WP2). Az intracelluláris farmakokinetika tovább jellemzi a DDI-t (WP3). A PBPK és a populáció farmakokinetikai (pop-PK) modellezését integrálni fogják, lehetővé téve a speciális populációkra (WP4) való extrapolációt, és a Kampalában és Fokvárosban a másodvonalbeli ART és/vagy TB kezelés különböző kombinációit kapó ilyen populációk gyér adatgyűjtése validálja és finomítsa ezeket a modelleket (WP5). Az afrikai tudósokat a komplex populációkban alkalmazott gyógyszeradagolás hatékony meghatározásához szükséges eszközökkel (WP6), a kommunikáció és az érdekelt felek bevonása (WP7) összpontosító kapacitásépítés növeli ennek a módszernek az alkalmazását a speciális populációkban végzett farmakokinetikai kutatások egyéb kiemelt fontosságú kutatásaiban.

Ez a protokoll leírja a ritka farmakokinetikai mintavételi komponenst, amely e kutatási program 5. munkacsomagját (WP5) alkotja. A dózis-eszkalációs vizsgálat (WP2) egy intervenciós vizsgálat, amelyet 28 egészséges, virológiailag elnyomott önkéntesen végeznek el, akik ATV-alapú, második vonalbeli ART-ban részesülnek, 18 év felettiek, normál BMI-vel rendelkeznek, és nem terhesek vagy nem szoptatnak. és amelyre a JCRC-ben, Kampalában, Ugandában kerül sor. Ez a tanulmány várhatóan 2019 közepén kezdődik, és részletesen feltárja az ATV/r farmakokinetikájában a plazmában és a sejteken belül a rifampicin együttadása során bekövetkező változásokat, és értékeli a szükséges dózismódosítást. az ATV/r és a rifampicin alapú TB kezelés egyidejű alkalmazása. A WP2 intenzív adatokat fog generálni erről a 28 jól jellemezhető egyedről, akik nem rendelkeznek „különleges” tulajdonságokkal. Azonban kevés adat áll rendelkezésre az ATV/r hajlamról azoknál a betegeknél, akiket jellemzően kizárnak a klinikai vizsgálatokból, ezért a WP5 megfigyelési adatait olyan személyektől gyűjtik, akik a speciális populációk felsorolt ​​kategóriáiba tartoznak, és akiket ATV/r saját egészségük érdekében. A WP2-ből vagy a WP5-ből származó adatok önmagukban alkalmasak lesznek farmakometriai elemzésre, és értéket hoznak, de a kombinált modellezési megközelítés, amely mindkét adatkészletet kombinált modellben alkalmazza, lehetővé teszi az ATV/r diszpozíció legátfogóbb értékelését a szélesebb populációban, és lehetővé teszi. Az adagolási ajánlások előrejelzései azon speciális populációk számára, akik egyidejű TB-kezelést igényelnek, miközben ATV/r-alapú ART-t kapnak.

Az egyének azonosítása a szokásos klinikai találkozókon történik. Őket (vagy gondviselőiket) felkérik, hogy vezessenek részletes nyilvántartást az adagolási időkről három-öt napig a vizsgálati időpontjuk előtt, amikor a mintavételre sor kerül. Ha reggel veszik be a gyógyszert, felkérik őket, hogy vigyék be a gyógyszert a klinikára az adagolás megfigyelésére.

A későbbi időpontokban történő ismételt mintavétel lehetővé teszi mind az egyének közötti, mind az egyénen belüli variabilitás felmérését, például a gyermekkori gyors növekedés vagy a terhesség és a nem terhes fiziológiás állapotba való visszatérés időszakában.

Célja 20 ritka PK-profil beszerzése a következő csoportok mindegyikében (terhes, gyermek <5, gyermek 6-11, serdülő 12-18, elhízott (BMI >30 kg/m2), alultáplált (BMI <18,5 kg/m2) )), minden egyén 4 mintával járult hozzá PK-látogatásonként, és esetleg longitudinális nyomon követést is végezhet a vizsgálat során (minden egyén legfeljebb három vizsgálati látogatáson vehet részt). Ezért csoportonként 7 (6 résztvevőből 3 alkalommal, egy végső résztvevőből 2 alkalommal) és 20 (ha minden résztvevőből csak egyetlen alkalommal vettek mintát) egyéni résztvevő lesz a 20 mintavételi „alkalom” létrehozásához, A vizsgálatban részt vevő hat csoportban összesen 42 és 120 között volt a résztvevők száma.

Ez alapvető klinikai adatkészletet biztosít a pop-PK modellezési megközelítéshez és a PBPK szimulációk validálásához, leírva az expozíciót és a farmakokinetikai variabilitást az érdeklődésre számot tartó populációkban. Ennek a munkacsomagnak az adatait összevonják az önkénteseken végzett vizsgálat adataival, és közösen elemzik a PK modellezéssel. Az egyes csoportok PK paraméterei közötti különbségeket megvizsgáljuk.

Az ATV/r anyatejbe történő bejutására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre szakértői értékelések alapján közzétett adatok. Ezért azoknál a nőknél, akiket terhesség alatt vettek fel, és akiket a szülés utáni szakaszba követtek, a páros anyatejmintákat a plazmamintákkal egyidejűleg veszik.