Hyalornihappotaso β-talasseemisilla lapsilla, joita hoidetaan hepatiitti C -viruksen vuoksi

Talassemiat ovat heterogeeninen ryhmä geneettisesti periytyviä hemoglobiinin (Hb) synteesin häiriöitä, joita pidetään maailman yleisimpinä monogeenisinä häiriöinä, jotka vaikuttavat yhtä lailla miehiin ja naisiin ja aiheuttavat vakavan terveydellisen ja taloudellisen taakan potilaille ja riskiryhmiin kuuluville perheille (Mohammad ja Al-Doski, 2012). Talassemia on merkittävä terveysongelma Egyptissä, sillä arviolta 1,5 miljoonasta elävänä syntyneestä syntyy vuosittain 1000 talassemiaa sairastavaa lasta (Youssef et al., 2012).

Talasseemit voivat kehittää maksafibroosia raudan maksan ylikuormituksen ja hepatiittivirus C (HCV) -infektion vuoksi. Monikeskuspoikkileikkaustutkimukset ovat raportoineet, että maksafibroosin kehittyminen ja vakavuus liittyvät vahvasti maksan raudan ylikuormituksen laajuuteen ja kroonisen HCV-infektion esiintymiseen (Di Marco et al., 2008). HCV-infektio on tärkein maksafibroosin riskitekijä verensiirrosta riippuvaisilla talassemiapotilailla. Liika maksan rauta on nyt selvästi tunnustettu kofaktoriksi edenneen fibroosin kehittymiselle potilailla, joilla on HCV-infektio (Elalfy et al., 2013). Vaikka maksan fibrogeneesin on pitkään ajateltu olevan peruuttamaton prosessi, nyt on ilmeistä, että se on dynaaminen prosessi, jolla on merkittävä potentiaalinen kääntyminen; toisin kuin kirroosi, joka on peruuttamaton. Maksafibroosin tunnistaminen varhaisessa vaiheessa olisi erittäin tärkeää (Manning DS ja Afdhal NH, 2008, Xu et al., 2003) Maksabiopsia on olennainen menetelmä fibroosin arvioinnissa ja sillä on edelleen tärkeä rooli diagnoosissa, ennuste ja hoito potilailla, joilla on kohonneet rautatutkimustulokset ja epänormaalit maksan toimintakokeiden tulokset. Siksi maksabiopsiaa pidetään tällä hetkellä kultaisena standardina maksafibroosin arvioinnissa (Di Marco et al., 2008). Se on kuitenkin invasiivinen ja kivulias toimenpide, johon liittyy harvinaisia, mutta mahdollisesti hengenvaarallisia komplikaatioita, mikä rajoittaa sen hyväksymistä ja toistamista yleensä oireettomilla potilailla. Lisäksi maksan biopsian tarkkuus fibroosin arvioinnissa voidaan kyseenalaistaa näytteenottovirheen ja havaintojen välisen vaihtelun vuoksi, mikä voi johtaa fibroosin tai kirroosin ali- tai ylivaiheeseen (Foucher et al., 2006).

Siksi on tarpeen kehittää ja validoida ei-invasiivisia testejä, jotka voivat heijastaa tarkasti maksafibroosin, kirroosin ja sen vakavuuden maksasairauksissa (Foucher et al., 2006). Seerumin markkerit ja kuvantamismenetelmät ovat yhä enemmän muodissa ei-invasiivisia vaihtoehtoja maksabiopsialle, ja turvallisten, halpojen ja luotettavien ei-invasiivisten fibroosin mittaustyökalujen kehittäminen on edelleen kliinisen hepatologian tutkimusprioriteetti (Rockey DC 2006).

Hyaluronihappo (HA) on korkean molekyylipainon omaava glykosaminoglykaani, joka on välttämätön solunulkoisen matriisin komponentti lähes kaikissa kehon kudoksissa (Papastamataki, 2010). Maksassa HA:ta syntetisoivat enimmäkseen maksan tähtisolut ja se poistetaan sinimuotoisten soluadheesiomolekyylien kautta (Halfon, 2005). Tämä mekanismi on estynyt fibroosissa, mikä johtaa seerumin HA-tasojen nousuun. Siksi seerumin HA:ta pidetään merkkinä, joka ilmestyy aikaisin ennen patologisten muutosten tapahtumista (Zheng, 2003). Seerumin HA-tasojen on osoitettu korreloivan maksafibroosin histologisten vaiheiden kanssa hepatiitti C -viruspotilailla. Siksi HA:lla on hyvä diagnostinen tarkkuus fibroosin ja kirroosin noninvasiivisena arvioinnissa (Parise et al, 2006).

Lapset, joilla on krooninen hepatiitti C (CHC), ovat vaarassa saada vakavia komplikaatioita, kuten kirroosia, hepatosellulaarista karsinoomaa ja kuolemaa. Yhdistetty pegyloitu interferoni-α ja ribaviriini (PEG-IFN/ribaviriini) pysyy lasten CHC:n standardihoitona vuoteen 2016 asti (Aziz S, 2014, Suzuki ym. 2016, Yang et al. 2017). Hyväksytty PEG-IFN/ribaviriinihoito 3-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille jää usein käytöstä aikuisikään asti, koska se sisältää laajan luettelon mahdollisista sivuvaikutuksista ja todennäköisyydestä aiheuttaa haitallisia oireita. HCV:tä sairastavilla lapsilla ja nuorilla HCV:n hoito ja leviämisen vähentäminen ennen aikuisikää on tärkeää, koska se voi tarttua muihin henkilöihin seksuaalisen kanssakäymisen kautta ja tartunnan saaneet naiset voivat myöhemmin siirtää infektion vertikaalisesti raskauden aikana, jälkimmäinen on yleinen infektion lähde. leviäminen lapsille (Yang et al 2017).

Viime vuosina useita suoravaikutteisia antiviraalisia aineita (DAA) on kehitteillä CHC:n hoitoon. DAA:t vähentävät HCV:n määrää kehossa estämällä viruksen replikaatiota, mikä estää suoraan yhtä useista HCV:n elinkaaren vaiheista, mikä estää viruksen lisääntymisen, ja useimmissa tapauksissa ne parantavat HCV:tä. DAA:t luokitellaan useisiin luokkiin niiden molekyylikohteen perusteella (Perales et al., 2015, Manns et al., 2016). DAA:iden viimeaikainen kehitys on osoittanut lupaavia tuloksia lapsilla ja aikuisilla käytettävissä kliinisissä tutkimuksissa, ja se on dramaattisesti lisännyt jatkuvan virologisen vasteen (SVR) määrää samalla kun se on parantanut sivuvaikutusprofiileja interferonipohjaisiin hoitoihin verrattuna (Yang et al 2017). Uusia aikuisille saatavilla olevia DAA-lääkkeitä ei ole vieläkään hyväksytty lasten hoitoon (Aziz S, 2014, Serranti et al., 2014, Ohmer et al., 2016, Yang et al 2017). Ledipasvir/sofosbuvir ja sofosbuvir yhdessä ribaviriinin kanssa nuorille on kuitenkin mahdollista hyväksyä jo vuonna 2017 (Yang et al 2017).

Äskettäin (7. huhtikuuta 2017) Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi ensimmäiset lapsille suunnatut DAA-lääkkeet, jotka sisälsivät sofosbuviiria (Sovaldi) ja sofosbuviiri/ledipasviiri (Harvoni) HCV:n hoitoon 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsilla ja nuorilla. joka painaa vähintään 35 kiloa. Nämä DAA:t (Harvoni ja Sovaldi) hyväksyttiin aiemmin HCV:n hoitoon aikuisilla. Nämä hyväksynnät auttavat muuttamaan HCV-hoidon maisemaa puuttumalla lasten ja nuorten tyydyttämättömään tarpeeseen (FDA News Release 2017, HCV Guidance 2017). Ledipasviirin/sofosbuviirin aikuisten kiinteä annos johti samanlaiseen plasmaaltistukseen ledipasvirille, sofosbuviirille ja GS-331007:lle (sofosbuviirin inaktiivinen metaboliitti) nuorilla kuin aikuisilla, joten tässä ikäryhmässä käytettiin aikuisten annosta (Schwarz et al. . 2016). Samoin puolet aikuisten kiinteästä ledipasviiri/sofosbuviiriannoksesta, 45 mg/200 mg, 6–11-vuotiaille lapsille johti vastaavaan plasmaaltistukseen ledipasviiri-, sofobuviiri- ja GS-331007-altistukseen kuin aikuisilla ilman vakavia haittavaikutuksia tai laboratoriopoikkeavuuksia (Garrison et al 2016).