Hyalornsyranivå hos β-thalassemiska barn som behandlas för hepatit C-virus

Thalassemia är en heterogen grupp av genetiska ärftliga störningar av hemoglobin (Hb) syntes, anses vara den vanligaste monogena sjukdomen i världen, som påverkar män och kvinnor lika och utgör en allvarlig hälso- och ekonomisk börda för patienter och familjer i riskzonen (Mohammad och Al-Doski, 2012). Talassemi är ett stort hälsoproblem i Egypten eftersom det uppskattas att av 1,5 miljoner levande födda föds 1000 barn med talassemi årligen (Youssef et al., 2012).

Thalassemics kan utveckla leverfibros på grund av järnlever överbelastning och hepatitvirus C (HCV) infektion. Multicenter tvärsnittsstudier har rapporterat att utvecklingen och svårighetsgraden av leverfibros är starkt relaterad till omfattningen av leverjärnöverbelastning och till förekomsten av kronisk HCV-infektion (Di Marco et al., 2008). HCV-infektion är den främsta riskfaktorn för leverfibros i transfusionsberoende talassemika. Överskott av leverjärn är nu tydligt erkänt som en kofaktor för utvecklingen av avancerad fibros hos patienter med HCV-infektion (Elalfy et al., 2013). Även om leverfibrogenes länge har ansetts vara en irreversibel process, är det nu uppenbart att det är en dynamisk process med betydande potential för reversering; till skillnad från skrumplever, som är irreversibel. Identifiering av leverfibros i ett tidigt skede skulle vara av stor betydelse (Manning DS och Afdhal NH, 2008, Xu et al., 2003) Leverbiopsi är en väsentlig metod för att bedöma fibros och den fortsätter att ha en viktig roll i diagnosen, prognos och hantering av patienter med förhöjda resultat av järnstudier och onormala leverfunktionstestresultat. Därför anses leverbiopsi för närvarande vara guldstandarden för att bedöma leverfibros (Di Marco et al., 2008). Det är dock en invasiv och smärtsam procedur, med sällsynta men potentiella livshotande komplikationer, vilket begränsar dess acceptans och upprepning hos vanligtvis asymtomatiska patienter. Dessutom kan noggrannheten av leverbiopsi vid bedömning av fibros ifrågasättas på grund av provtagningsfel och interobservatörsvariabilitet, vilket kan leda till under- eller överstaging av fibros eller cirros (Foucher et al., 2006).

Det finns därför ett behov av att utveckla och validera icke-invasiva tester som exakt kan återspegla hela spektrumet av leverfibros, cirros och dess svårighetsgrad vid leversjukdomar (Foucher et al., 2006). Serummarkörer och avbildningsmetoder är alltmer på modet, icke-invasiva alternativ till leverbiopsier och utvecklingen av säkra, billiga och tillförlitliga icke-invasiva fibrosmätningsverktyg förblir en forskningsprioritet inom klinisk hepatologi (Rockey DC 2006).

Hyaluronsyra (HA) är en glykosaminoglykan med hög molekylvikt som är en viktig komponent i extracellulär matris i nästan varje vävnad i kroppen (Papastamataki, 2010). I levern syntetiseras HA mestadels av de hepatiska stellatcellerna och avlägsnas via sinusformade celladhesionsmolekyler (Halfon, 2005). Denna mekanism hämmas vid fibros, vilket leder till en ökning av serumnivåerna av HA. Därför anses serum HA vara en markör som uppträder tidigt innan patologiska förändringar inträffar (Zheng, 2003). Serum HA-nivåer har visat sig korrelera med histologiska stadier av leverfibros hos patienter med hepatit C-virus. Därför har HA en god diagnostisk noggrannhet som en icke-invasiv bedömning av fibros och cirros (Parise et al, 2006).

Barn med kronisk hepatit C (CHC) löper risk för stora komplikationer, inklusive cirros, hepatocellulärt karcinom och död. Det kombinerade pegylerade interferon-α och ribavirin (PEG-IFN/ribavirin) förblir standardterapin för CHC hos barn fram till 2016 (Aziz S, 2014, Suzuki et al. 2016, Yang et al 2017). Den godkända PEG-IFN/ribavirin-terapin för barn från 3 år och äldre hålls ofta från användning till vuxen ålder på grund av dess omfattande lista över potentiella biverkningar och stora sannolikheter för att orsaka negativa symtom. Hos barn och ungdomar med HCV är behandling och minskning av spridningen av HCV före vuxen ålder viktig, eftersom det kan ske överföring till andra individer via sexuell aktivitet och infekterade kvinnor senare kan överföra infektionen vertikalt under graviditeten, varvid den senare utgör en vanlig källa till överföring för barn (Yang et al 2017).

Under de senaste åren har ett antal direktverkande antivirala medel (DAA) utvecklats för behandling av CHC. DAA minskar mängden HCV i kroppen genom att blockera viral replikation, vilket direkt hämmar ett av de flera stegen i HCV-livscykeln, vilket förhindrar viruset från att föröka sig, och i de flesta fall botar de HCV. DAA klassificeras i flera kategorier baserat på deras molekylära mål (Perales et al., 2015, Manns et al., 2016). Den senaste utvecklingen av DAA har visat lovande resultat i kliniska prövningar för användning på barn och vuxna och har dramatiskt ökat frekvensen av ihållande virologisk respons (SVR) samtidigt som biverkningsprofilerna har förbättrats jämfört med interferonbaserade behandlingar (Yang et al 2017). Nya DAA tillgängliga för vuxna har fortfarande inte godkänts för behandling hos barn (Aziz S, 2014, Serranti et al., 2014, Ohmer et al., 2016, Yang et al 2017). Godkännandet av ledipasvir/sofosbuvir och sofosbuvir med ribavirin för ungdomar förväntas dock potentiellt redan 2017 (Yang et al 2017).

Nyligen (den 7 april 2017) godkände U.S. Food and Drug Administration (FDA) de första DAA:erna för barn som inkluderade sofosbuvir (Sovaldi) och sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni) för att behandla HCV hos barn och ungdomar i åldern 12 år och äldre eller väger minst 35 kg. Dessa DAA (Harvoni och Sovaldi) var tidigare godkända för att behandla HCV hos vuxna. Dessa godkännanden kommer att bidra till att förändra landskapet för HCV-behandling genom att tillgodose ett otillfredsställt behov hos barn och ungdomar (FDA News Release 2017, HCV Guidance 2017). Den fasta dosen av ledipasvir/sofosbuvir för vuxna resulterade i liknande plasmaexponering av ledipasvir, sofosbuvir och GS-331007 (den inaktiva metaboliten av sofosbuvir) hos ungdomar som hos vuxna, så vuxendosen användes för denna åldersgrupp (Schwarz et al. . 2016). På liknande sätt resulterade det i jämförbar plasmaexponering av ledipasvir, sofobuvir och GS-331007 för att ge hälften av den fasta dosen av ledipasvir/sofosbuvir, 45 mg/200 mg, till barn i åldrarna 6-11 år som hos vuxna, utan några allvarliga biverkningar eller laboratorieavvikelser (Garrison et al 2016).