Hyalornic Acid-niveau bij β-thalassemische kinderen behandeld voor hepatitis C-virus

De thalassemieën zijn een heterogene groep van erfelijke stoornissen van de hemoglobinesynthese (Hb), die worden beschouwd als de meest voorkomende monogene aandoening ter wereld, die zowel mannen als vrouwen treft en een ernstige gezondheids- en economische last vormt voor patiënten en gezinnen die risico lopen (Mohammad en Al Doski, 2012). Thalassemie is een groot gezondheidsprobleem in Egypte, aangezien naar schatting jaarlijks 1,5 miljoen levendgeborenen 1000 kinderen met thalassemie worden geboren (Youssef et al., 2012).

Thalassemics kunnen leverfibrose ontwikkelen als gevolg van overbelasting van de ijzerlever en infectie met het hepatitis-virus C (HCV). Multicenter cross-sectionele studies hebben gemeld dat de ontwikkeling en de ernst van leverfibrose sterk gerelateerd zijn aan de mate van ijzerstapeling in de lever en aan de aanwezigheid van chronische HCV-infectie (Di Marco et al., 2008). HCV-infectie is de belangrijkste risicofactor voor leverfibrose bij transfusieafhankelijke thalassemie. Overtollig ijzer in de lever wordt nu duidelijk erkend als een cofactor voor de ontwikkeling van gevorderde fibrose bij patiënten met een HCV-infectie (Elalfy et al., 2013). Hoewel hepatische fibrogenese lang werd beschouwd als een onomkeerbaar proces, is het nu duidelijk dat het een dynamisch proces is met een aanzienlijk potentieel voor omkering; in tegenstelling tot cirrose, die onomkeerbaar is. Identificatie van leverfibrose in een vroeg stadium zou van groot belang zijn (Manning DS en Afdhal NH, 2008, Xu et al., 2003) Leverbiopsie is een essentiële methode voor het beoordelen van fibrose en blijft een belangrijke rol spelen bij de diagnose, prognose en behandeling van patiënten met verhoogde resultaten van ijzeronderzoeken en abnormale leverfunctietestresultaten. Daarom wordt leverbiopsie momenteel beschouwd als de gouden standaard voor het beoordelen van leverfibrose (Di Marco et al., 2008). Het is echter een invasieve en pijnlijke procedure, met zeldzame maar mogelijk levensbedreigende complicaties, waardoor de acceptatie en herhaling ervan bij doorgaans asymptomatische patiënten wordt beperkt. Bovendien kan de nauwkeurigheid van leverbiopsie bij het beoordelen van fibrose in twijfel worden getrokken vanwege steekproeffouten en variabiliteit tussen waarnemers, wat kan leiden tot onder- of overstadiëring van fibrose of cirrose (Foucher et al., 2006).

Er is dus behoefte aan het ontwikkelen en valideren van niet-invasieve tests die nauwkeurig het volledige spectrum van leverfibrose, cirrose en de ernst ervan bij leveraandoeningen kunnen weergeven (Foucher et al., 2006). Serummarkers en beeldvormingsmethoden zijn steeds meer in zwang als niet-invasieve alternatieven voor leverbiopsie en de ontwikkeling van veilige, goedkope en betrouwbare niet-invasieve meetinstrumenten voor fibrose blijft een onderzoeksprioriteit in de klinische hepatologie (Rockey DC 2006).

Hyaluronzuur (HA) is een glycosaminoglycaan met een hoog molecuulgewicht dat een essentieel onderdeel is van de extracellulaire matrix in bijna elk weefsel in het lichaam (Papastamataki, 2010). In de lever wordt HA meestal gesynthetiseerd door de hepatische stellaatcellen en verwijderd via sinusoïdale celadhesiemoleculen (Halfon, 2005). Dit mechanisme wordt belemmerd bij fibrose, wat leidt tot een stijging van de serumspiegels van HA. Daarom wordt serum-HA beschouwd als een marker die verschijnt vroeg voordat pathologische veranderingen optreden (Zheng, 2003). Er is aangetoond dat serum-HA-spiegels correleren met histologische stadia van leverfibrose bij patiënten met het hepatitis C-virus. Daarom heeft HA een goede diagnostische nauwkeurigheid als een niet-invasieve beoordeling van fibrose en cirrose (Parise et al, 2006).

Kinderen met chronische hepatitis C (CHC) lopen risico op ernstige complicaties, waaronder cirrose, hepatocellulair carcinoom en overlijden. De combinatie van gepegyleerd interferon-α en ribavirine (PEG-IFN/ribavirine) blijft tot 2016 de standaardtherapie voor CHC bij kinderen (Aziz S, 2014, Suzuki et al. 2016, Yang et al 2017). De goedgekeurde PEG-IFN/ribavirine-therapie voor kinderen van 3 jaar en ouder wordt vaak uitgesteld tot de volwassenheid vanwege de uitgebreide lijst van mogelijke bijwerkingen en de grote kans op het veroorzaken van nadelige symptomen. Bij kinderen en adolescenten met HCV is het belangrijk om de verspreiding van HCV vóór de volwassenheid te behandelen en te verminderen, aangezien er via seksuele activiteit overdracht op andere individuen kan plaatsvinden en geïnfecteerde vrouwen de infectie later verticaal kunnen overdragen tijdens de zwangerschap, waarbij laatstgenoemde een veelvoorkomende bron van HCV vormt. transmissie voor kinderen (Yang et al 2017).

De afgelopen jaren zijn er een aantal direct werkende antivirale middelen (DAA's) in ontwikkeling voor de behandeling van CHC. DAA's verminderen de hoeveelheid HCV in het lichaam door virale replicatie te blokkeren, waardoor direct een van de verschillende stappen van de HCV-levenscyclus wordt geremd, waardoor het virus zich niet kan vermenigvuldigen, en in de meeste gevallen genezen ze HCV. DAA's worden ingedeeld in verschillende categorieën op basis van hun moleculaire doelwit (Perales et al., 2015; Manns et al., 2016). De recente ontwikkeling van DAA's heeft veelbelovende resultaten opgeleverd in klinische onderzoeken voor gebruik bij kinderen en volwassenen en heeft de percentages van aanhoudende virologische respons (SVR) drastisch verhoogd, terwijl de bijwerkingenprofielen zijn verbeterd in vergelijking met behandelingen op basis van interferon (Yang et al 2017). Nieuwe beschikbare DAA's voor volwassenen zijn nog steeds niet goedgekeurd voor behandeling bij kinderen (Aziz S, 2014, Serranti et al., 2014, Ohmer et al., 2016, Yang et al. 2017). De goedkeuring van ledipasvir/sofosbuvir en sofosbuvir met ribavirine voor adolescenten wordt echter mogelijk al in 2017 verwacht (Yang et al 2017).

Onlangs (op 7 april 2017) keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de eerste DAA's voor kinderen goed, waaronder sofosbuvir (Sovaldi) en sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni) voor de behandeling van HCV bij kinderen en adolescenten van 12 jaar en ouder of met een gewicht van minimaal 35 kilogram. Deze DAA's (Harvoni en Sovaldi) waren eerder goedgekeurd voor de behandeling van HCV bij volwassenen. Deze goedkeuringen zullen het landschap voor HCV-behandeling helpen veranderen door tegemoet te komen aan een onvervulde behoefte bij kinderen en adolescenten (FDA News Release 2017, HCV Guidance 2017). De vaste dosis ledipasvir/sofosbuvir voor volwassenen resulteerde in een vergelijkbare plasmablootstelling aan ledipasvir, sofosbuvir en GS-331007 (de inactieve metaboliet van sofosbuvir) bij adolescenten als bij volwassenen, dus werd de dosis voor volwassenen gebruikt voor deze leeftijdsgroep (Schwarz et al. 2016). Evenzo resulteerde het geven van de helft van de volwassen vaste dosis ledipasvir/sofosbuvir, 45 mg/200 mg, aan kinderen van 6-11 jaar in een vergelijkbare plasmablootstelling aan ledipasvir, sofobuvir en GS-331007 als bij volwassenen, zonder ernstige bijwerkingen of bijwerkingen. laboratoriumafwijkingen (Garrison et al 2016).