Niveau d'acide hyalornique chez les enfants β-thalassémiques traités pour le virus de l'hépatite C

Les thalassémies sont un groupe hétérogène de troubles génétiques héréditaires de la synthèse de l'hémoglobine (Hb), considérés comme le trouble monogénique le plus répandu dans le monde, affectant les hommes et les femmes de la même manière et représentant un lourd fardeau sanitaire et économique pour les patients et les familles à risque (Mohammad et Al-Doski, 2012). La thalassémie est un problème de santé majeur en Égypte puisqu'on estime que sur 1,5 million de naissances vivantes, 1000 enfants atteints de thalassémie naissent chaque année (Youssef et al., 2012).

Les thalassémiques peuvent développer une fibrose hépatique en raison d'une surcharge hépatique en fer et d'une infection par le virus de l'hépatite C (VHC). Des études transversales multicentriques ont rapporté que le développement et la sévérité de la fibrose hépatique sont fortement liés à l'étendue de la surcharge hépatique en fer et à la présence d'une infection chronique par le VHC (Di Marco et al., 2008). L'infection par le VHC est le principal facteur de risque de fibrose hépatique chez les thalassémiques dépendants des transfusions. L'excès de fer hépatique est désormais clairement reconnu comme un cofacteur du développement d'une fibrose avancée chez les patients infectés par le VHC (Elalfy et al., 2013). Bien que la fibrogenèse hépatique ait longtemps été considérée comme un processus irréversible, il est maintenant évident qu'il s'agit d'un processus dynamique avec un potentiel significatif d'inversion ; contrairement à la cirrhose, qui est irréversible. L'identification de la fibrose hépatique à un stade précoce serait d'une grande importance (Manning DS et Afdhal NH, 2008, Xu et al., 2003) La biopsie hépatique est une méthode essentielle pour évaluer la fibrose et elle continue à jouer un rôle important dans le diagnostic, pronostic et prise en charge des patients présentant des résultats élevés d'études sur le fer et des résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique. Par conséquent, la biopsie hépatique est actuellement considérée comme l'étalon-or pour évaluer la fibrose hépatique (Di Marco et al., 2008). Cependant, il s'agit d'une procédure invasive et douloureuse, avec des complications rares mais potentiellement mortelles, limitant son acceptation et sa répétition chez les patients généralement asymptomatiques. De plus, la précision de la biopsie hépatique dans l'évaluation de la fibrose peut être remise en question en raison de l'erreur d'échantillonnage et de la variabilité interobservateur, ce qui peut entraîner une sous-évaluation ou une surévaluation de la fibrose ou de la cirrhose (Foucher et al., 2006).

Il est donc nécessaire de développer et de valider des tests non invasifs capables de refléter avec précision le spectre complet de la fibrose hépatique, de la cirrhose et de sa gravité dans les maladies du foie (Foucher et al., 2006). Les marqueurs sériques et les méthodes d'imagerie sont de plus en plus en vogue comme alternatives non invasives à la biopsie hépatique et le développement d'outils de mesure de la fibrose non invasifs sûrs, peu coûteux et fiables reste une priorité de recherche en hépatologie clinique (Rockey DC 2006).

L'acide hyaluronique (HA) est un glycosaminoglycane de haut poids moléculaire qui est un composant essentiel de la matrice extracellulaire dans presque tous les tissus du corps (Papastamataki, 2010). Dans le foie, l'HA est principalement synthétisé par les cellules étoilées hépatiques et éliminé via des molécules d'adhésion cellulaire sinusoïdales (Halfon, 2005). Ce mécanisme est entravé dans la fibrose, entraînant une augmentation des taux sériques de HA. Par conséquent, l'AH sérique est considéré comme un marqueur qui apparaît tôt avant que les changements pathologiques ne se produisent (Zheng, 2003). Il a été démontré que les taux sériques d'HA sont corrélés aux stades histologiques de la fibrose hépatique chez les patients atteints du virus de l'hépatite C. Par conséquent, l'HA a une bonne précision diagnostique en tant qu'évaluation non invasive de la fibrose et de la cirrhose (Parise et al, 2006).

Les enfants atteints d'hépatite C chronique (HCC) sont à risque de complications majeures, y compris la cirrhose, le carcinome hépatocellulaire et la mort. L'association interféron-α pégylé et ribavirine (PEG-IFN/ribavirine) reste le traitement standard de l'HCC chez les enfants jusqu'en 2016 (Aziz S, 2014, Suzuki et al. 2016, Yang et al 2017). Le traitement approuvé PEG-IFN/ribavirine pour les enfants âgés de 3 ans et plus est souvent suspendu jusqu'à l'âge adulte en raison de sa longue liste d'effets secondaires potentiels et de sa forte probabilité de provoquer des symptômes indésirables. Chez les enfants et les adolescents infectés par le VHC, le traitement et la réduction de la propagation du VHC avant l'âge adulte sont importants, car il peut y avoir transmission à d'autres personnes via l'activité sexuelle et les femmes infectées peuvent ensuite transmettre verticalement l'infection pendant la grossesse, cette dernière représentant une source commune de transmission pour les enfants (Yang et al 2017).

Ces dernières années, un certain nombre d'agents antiviraux à action directe (AAD) sont en cours de développement pour le traitement de l'HCC. Les AAD réduisent la quantité de VHC dans le corps en bloquant la réplication virale en inhibant directement l'une des nombreuses étapes du cycle de vie du VHC empêchant le virus de se multiplier et, dans la plupart des cas, ils guérissent le VHC. Les AAD sont classés en plusieurs catégories en fonction de leur cible moléculaire (Perales et al., 2015, Manns et al., 2016). Le développement récent des AAD a montré des résultats prometteurs dans les essais cliniques pour une utilisation chez les enfants et les adultes et a considérablement augmenté les taux de réponse virologique soutenue (RVS) tout en améliorant les profils d'effets secondaires par rapport aux traitements à base d'interféron (Yang et al 2017). Les nouveaux AAD disponibles pour les adultes n'ont toujours pas été approuvés pour le traitement chez les enfants (Aziz S, 2014, Serranti et al., 2014, Ohmer et al., 2016, Yang et al 2017). Cependant, l'approbation du lédipasvir/sofosbuvir et du sofosbuvir avec ribavirine pour les adolescents est potentiellement anticipée dès 2017 (Yang et al 2017).

Récemment (le 7 avril 2017), la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé les premiers AAD pour enfants qui comprenaient le sofosbuvir (Sovaldi) et le sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni) pour traiter le VHC chez les enfants et les adolescents âgés de 12 ans et plus ou pesant au moins 35 kilogrammes. Ces AAD (Harvoni et Sovaldi) ont été précédemment approuvés pour traiter le VHC chez les adultes. Ces approbations contribueront à modifier le paysage du traitement du VHC en répondant à un besoin non satisfait chez les enfants et les adolescents (FDA News Release 2017, HCV Guidance 2017). La dose fixe adulte de lédipasvir/sofosbuvir a entraîné une exposition plasmatique similaire au lédipasvir, au sofosbuvir et au GS-331007 (le métabolite inactif du sofosbuvir) chez les adolescents et chez les adultes, la dose adulte a donc été utilisée pour ce groupe d'âge (Schwarz et al 2016). De même, l'administration de la moitié de la dose fixe adulte de lédipasvir/sofosbuvir, 45 mg/200 mg, à des enfants âgés de 6 à 11 ans a entraîné une exposition plasmatique comparable au lédipasvir, au sofobuvir et au GS-331007 comme chez les adultes, sans aucun effet indésirable grave ou anomalies de laboratoire (Garrison et al 2016).