Hyalorninsäurespiegel bei β-Thalassämie-Kindern, die gegen das Hepatitis-C-Virus behandelt wurden

Die Thalassämien sind eine heterogene Gruppe genetisch vererbbarer Störungen der Hämoglobin (Hb)-Synthese, die als die häufigste monogenetische Störung der Welt gelten, Männer und Frauen gleichermaßen betreffen und eine schwere gesundheitliche und wirtschaftliche Belastung für gefährdete Patienten und Familien darstellen (Mohammad und Al-Doski, 2012). Thalassämie ist ein großes Gesundheitsproblem in Ägypten, da schätzungsweise von 1,5 Millionen Lebendgeburten jährlich 1000 Kinder mit Thalassämie geboren werden (Youssef et al., 2012).

Thalassemiker können aufgrund einer Eisenüberladung der Leber und einer Infektion mit dem Hepatitis-Virus C (HCV) eine Leberfibrose entwickeln. Multizentrische Querschnittsstudien haben berichtet, dass die Entwicklung und der Schweregrad einer Leberfibrose stark mit dem Ausmaß der Eisenüberladung der Leber und dem Vorliegen einer chronischen HCV-Infektion zusammenhängen (Di Marco et al., 2008). Die HCV-Infektion ist der Hauptrisikofaktor für Leberfibrose bei transfusionsabhängigen Thalassämiepatienten. Überschüssiges Lebereisen ist mittlerweile eindeutig als Kofaktor für die Entwicklung einer fortgeschrittenen Fibrose bei Patienten mit HCV-Infektion anerkannt (Elalfy et al., 2013). Obwohl lange Zeit angenommen wurde, dass die hepatische Fibrogenese ein irreversibler Prozess ist, ist es jetzt offensichtlich, dass es sich um einen dynamischen Prozess mit erheblichem Umkehrpotenzial handelt; im Gegensatz zur Zirrhose, die irreversibel ist. Die Erkennung einer Leberfibrose in einem frühen Stadium wäre von großer Bedeutung (Manning DS und Afdhal NH, 2008, Xu et al., 2003). Prognose und Behandlung von Patienten mit erhöhten Ergebnissen von Eisenstudien und anormalen Ergebnissen von Leberfunktionstests. Daher gilt die Leberbiopsie derzeit als Goldstandard zur Beurteilung der Leberfibrose (Di Marco et al., 2008). Es ist jedoch ein invasives und schmerzhaftes Verfahren mit seltenen, aber potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen, was seine Akzeptanz und Wiederholung bei normalerweise asymptomatischen Patienten einschränkt. Darüber hinaus kann die Genauigkeit der Leberbiopsie bei der Beurteilung der Fibrose aufgrund von Stichprobenfehlern und Schwankungen zwischen den Beobachtern in Frage gestellt werden, was zu einem Unter- oder Überstadium der Fibrose oder Zirrhose führen kann (Foucher et al., 2006).

Daher besteht die Notwendigkeit, nicht-invasive Tests zu entwickeln und zu validieren, die das gesamte Spektrum von Leberfibrose, Zirrhose und deren Schweregrad bei Lebererkrankungen genau widerspiegeln können (Foucher et al., 2006). Serummarker und bildgebende Verfahren sind als nicht-invasive Alternativen zur Leberbiopsie zunehmend im Trend, und die Entwicklung sicherer, kostengünstiger und zuverlässiger nicht-invasiver Fibrose-Messinstrumente bleibt eine Forschungspriorität in der klinischen Hepatologie (Rockey DC 2006).

Hyaluronsäure (HA) ist ein Glykosaminoglykan mit hohem Molekulargewicht, das ein wesentlicher Bestandteil der extrazellulären Matrix in fast jedem Gewebe des Körpers ist (Papastamataki, 2010). In der Leber wird HA hauptsächlich von hepatischen Sternzellen synthetisiert und über sinusförmige Zelladhäsionsmoleküle entfernt (Halfon, 2005). Dieser Mechanismus ist bei Fibrose behindert, was zu einem Anstieg der HA-Serumspiegel führt. Daher wird Serum-HA als Marker betrachtet, der früh auftritt, bevor pathologische Veränderungen auftreten (Zheng, 2003). Es wurde gezeigt, dass Serum-HA-Spiegel mit histologischen Stadien der Leberfibrose bei Patienten mit Hepatitis-C-Virus korrelieren. Daher hat HA eine gute diagnostische Genauigkeit als nicht-invasive Beurteilung von Fibrose und Zirrhose (Parise et al., 2006).

Bei Kindern mit chronischer Hepatitis C (CHC) besteht das Risiko schwerer Komplikationen, einschließlich Zirrhose, hepatozellulärem Karzinom und Tod. Die Kombination aus pegyliertem Interferon-α und Ribavirin (PEG-IFN/Ribavirin) bleibt bis 2016 die Standardtherapie für CHC bei Kindern (Aziz S, 2014, Suzuki et al. 2016, Yang et al. 2017). Die zugelassene PEG-IFN/Ribavirin-Therapie für Kinder ab 3 Jahren wird aufgrund ihrer umfangreichen Liste möglicher Nebenwirkungen und der hohen Wahrscheinlichkeit, unerwünschte Symptome zu verursachen, häufig von der Anwendung bis zum Erwachsenenalter ausgesetzt. Bei Kindern und Jugendlichen mit HCV ist die Behandlung und Reduzierung der Ausbreitung von HCV vor dem Erwachsenenalter wichtig, da es durch sexuelle Aktivität zu einer Übertragung auf andere Personen kommen kann und infizierte Frauen die Infektion später während der Schwangerschaft vertikal übertragen können, wobei letztere eine häufige Quelle darstellt Übertragung für Kinder (Yang et al 2017).

In den letzten Jahren wurde eine Reihe von direkt wirkenden antiviralen Mitteln (DAAs) zur Behandlung von CHC entwickelt. DAAs reduzieren die HCV-Menge im Körper, indem sie die virale Replikation blockieren und direkt einen der mehreren Schritte des HCV-Lebenszyklus hemmen, wodurch die Vermehrung des Virus verhindert wird, und in den meisten Fällen heilen sie HCV. DAAs werden basierend auf ihrem molekularen Ziel in mehrere Kategorien eingeteilt (Perales et al., 2015, Manns et al., 2016). Die jüngste Entwicklung von DAAs hat vielversprechende Ergebnisse in klinischen Studien zur Anwendung bei Kindern und Erwachsenen gezeigt und die Raten des anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) dramatisch erhöht, während die Nebenwirkungsprofile im Vergleich zu Interferon-basierten Behandlungen verbessert wurden (Yang et al. 2017). Neue für Erwachsene verfügbare DAAs sind noch nicht für die Behandlung von Kindern zugelassen (Aziz S, 2014, Serranti et al., 2014, Ohmer et al., 2016, Yang et al. 2017). Die Zulassung von Ledipasvir/Sofosbuvir und Sofosbuvir mit Ribavirin für Jugendliche wird jedoch möglicherweise bereits 2017 erwartet (Yang et al 2017).

Kürzlich (am 7. April 2017) hat die U.S. Food and Drug Administration (FDA) die ersten DAAs für Kinder zugelassen, die Sofosbuvir (Sovaldi) und Sofosbuvir/Ledipasvir (Harvoni) zur Behandlung von HCV bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren oder mit einem Gewicht von mindestens 35 kg. Diese DAAs (Harvoni und Sovaldi) wurden zuvor zur Behandlung von HCV bei Erwachsenen zugelassen. Diese Zulassungen werden dazu beitragen, die Landschaft für die HCV-Behandlung zu verändern, indem sie einen ungedeckten Bedarf bei Kindern und Jugendlichen adressieren (FDA-Pressemitteilung 2017, HCV-Leitfaden 2017). Die Fixdosis von Ledipasvir/Sofosbuvir für Erwachsene führte zu einer ähnlichen Plasmaexposition von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 (dem inaktiven Metaboliten von Sofosbuvir) bei Jugendlichen wie bei Erwachsenen, daher wurde die Erwachsenendosis für diese Altersgruppe verwendet (Schwarz et al . 2016). In ähnlicher Weise führte die Verabreichung der Hälfte der festen Dosis von Ledipasvir/Sofosbuvir für Erwachsene, 45 mg/200 mg, an Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren zu einer vergleichbaren Plasmaexposition von Ledipasvir, Sofobuvir und GS-331007 wie bei Erwachsenen, ohne schwerwiegende Nebenwirkungen oder Laboranomalien (Garrison et al 2016).