Nível de ácido hialórnico em crianças β-talassêmicas tratadas para o vírus da hepatite C

As talassemias são um grupo heterogêneo de distúrbios genéticos hereditários da síntese de hemoglobina (Hb), considerados como o distúrbio monogênico mais comum no mundo, afetando igualmente homens e mulheres e representam um grave ônus econômico e de saúde para pacientes e famílias em risco (Mohammad e Al-Doski, 2012). A talassemia é um grande problema de saúde no Egito, pois estima-se que de 1,5 milhão de nascidos vivos, 1.000 crianças com talassemia nascem anualmente (Youssef et al., 2012).

Os talassêmicos podem desenvolver fibrose hepática devido à sobrecarga de ferro no fígado e à infecção pelo vírus da hepatite C (HCV). Estudos transversais multicêntricos relataram que o desenvolvimento e a gravidade da fibrose hepática estão fortemente relacionados à extensão da sobrecarga de ferro no fígado e à presença de infecção crônica por HCV (Di Marco et al., 2008). A infecção pelo VHC é o principal fator de risco para fibrose hepática em talassêmicos dependentes de transfusão. O excesso de ferro no fígado é agora claramente reconhecido como um cofator para o desenvolvimento de fibrose avançada em pacientes com infecção por HCV (Elalfy et al., 2013). Embora a fibrogênese hepática tenha sido considerada um processo irreversível, agora é evidente que é um processo dinâmico com significativo potencial de reversão; ao contrário da cirrose, que é irreversível. A identificação da fibrose hepática em um estágio inicial seria de grande importância (Manning DS e Afdhal NH, 2008, Xu et al., 2003) A biópsia hepática é um método essencial para avaliar a fibrose e continua a ter um papel importante no diagnóstico, prognóstico e manejo de pacientes com resultados elevados de estudos de ferro e resultados anormais de testes de função hepática. Portanto, a biópsia hepática é atualmente considerada o padrão ouro para avaliar a fibrose hepática (Di Marco et al., 2008). No entanto, é um procedimento invasivo e doloroso, com complicações raras, mas potencialmente fatais, limitando sua aceitação e repetição em pacientes geralmente assintomáticos. Além disso, a precisão da biópsia hepática na avaliação da fibrose pode ser questionada devido ao erro de amostragem e à variabilidade interobservador, que pode levar a sub ou superestadiamento da fibrose ou cirrose (Foucher et al., 2006).

Assim, existe a necessidade de desenvolver e validar testes não invasivos que possam refletir com precisão todo o espectro da fibrose hepática, cirrose e sua gravidade nas doenças hepáticas (Foucher et al., 2006). Marcadores séricos e métodos de imagem estão cada vez mais em voga como alternativas não invasivas à biópsia hepática e o desenvolvimento de ferramentas de medição de fibrose não invasivas seguras, baratas e confiáveis ​​continua sendo uma prioridade de pesquisa em hepatologia clínica (Rockey DC 2006).

O ácido hialurônico (AH) é um glicosaminoglicano de alto peso molecular que é um componente essencial da matriz extracelular em quase todos os tecidos do corpo (Papastamataki, 2010). No fígado, o HA é principalmente sintetizado pelas células estreladas hepáticas e removido por meio de moléculas de adesão celular sinusoidal (Halfon, 2005). Esse mecanismo é impedido na fibrose, levando a um aumento dos níveis séricos de AH. Portanto, o HA sérico é considerado um marcador que aparece precocemente antes que ocorram alterações patológicas (Zheng, 2003). Os níveis séricos de HA demonstraram correlação com os estágios histológicos da fibrose hepática em pacientes com vírus da hepatite C. Portanto, HA tem uma boa precisão diagnóstica como uma avaliação não invasiva de fibrose e cirrose (Parise et al, 2006).

Crianças com hepatite C crônica (CHC) correm o risco de complicações graves, incluindo cirrose, carcinoma hepatocelular e morte. A combinação de interferon-α peguilado e ribavirina (IFN-PEG/ribavirina) continua sendo a terapia padrão para CHC em crianças até 2016 (Aziz S, 2014, Suzuki et al. 2016, Yang et al 2017). A terapia aprovada de PEG-IFN/ribavirina para crianças de 3 anos ou mais é frequentemente mantida até a idade adulta devido à sua extensa lista de efeitos colaterais potenciais e alta probabilidade de causar sintomas adversos. Em crianças e adolescentes com VHC, é importante o tratamento e redução da disseminação do VHC antes da idade adulta, pois pode haver transmissão a outros indivíduos por via sexual e as mulheres infectadas podem posteriormente transmitir verticalmente a infecção durante a gravidez, esta última representando uma fonte comum de infecção transmissão para crianças (Yang et al 2017).

Nos últimos anos, vários agentes antivirais de ação direta (DAAs) estão sendo desenvolvidos para o tratamento do CHC. Os DAAs reduzem a quantidade de HCV no corpo bloqueando a replicação viral, inibindo diretamente uma das várias etapas do ciclo de vida do HCV, impedindo que o vírus se multiplique e, na maioria dos casos, curam o HCV. DAAs são classificados em várias categorias com base em seu alvo molecular (Perales et al., 2015, Manns et al., 2016). O desenvolvimento recente de DAAs mostrou resultados promissores em ensaios clínicos para uso em crianças e adultos e aumentou drasticamente as taxas de resposta virológica sustentada (SVR), melhorando os perfis de efeitos colaterais em comparação com tratamentos baseados em interferon (Yang et al 2017). Novos DAAs disponíveis para adultos ainda não foram aprovados para tratamento em crianças (Aziz S, 2014, Serranti et al., 2014, Ohmer et al., 2016, Yang et al 2017). No entanto, a aprovação de ledipasvir/sofosbuvir e sofosbuvir com ribavirina para adolescentes é potencialmente antecipada já em 2017 (Yang et al 2017).

Recentemente (em 7 de abril de 2017), a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou os primeiros DAAs para crianças que incluíam sofosbuvir (Sovaldi) e sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni) para tratar HCV em crianças e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos ou pesando no mínimo 35 quilos. Esses DAAs (Harvoni e Sovaldi) foram previamente aprovados para tratar HCV em adultos. Essas aprovações ajudarão a mudar o panorama do tratamento de HCV, atendendo a uma necessidade não atendida em crianças e adolescentes (FDA News Release 2017, HCV Guidance 2017). A dose fixa adulta de ledipasvir/sofosbuvir resultou em exposição plasmática semelhante de ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 (o metabólito inativo do sofosbuvir) em adolescentes e adultos, portanto, a dose adulta foi usada para essa faixa etária (Schwarz et al . 2016). Da mesma forma, administrar metade da dose fixa adulta de ledipasvir/sofosbuvir, 45 mg/200 mg, a crianças de 6 a 11 anos resultou em exposição plasmática comparável de ledipasvir, sofobuvir e GS-331007 como em adultos, sem nenhum evento adverso grave ou anormalidades laboratoriais (Garrison et al 2016).