Hladina kyseliny hyaluronové u β-talasemických dětí léčených pro virus hepatitidy C

Talasémie jsou heterogenní skupinou genetických dědičných poruch syntézy hemoglobinu (Hb), které jsou považovány za nejběžnější monogenní poruchu na světě, postihující muže i ženy stejnou měrou a představující závažnou zdravotní a ekonomickou zátěž pro pacienty a ohrožené rodiny (Mohammad a Al-Doski, 2012). Thalasémie je v Egyptě velkým zdravotním problémem, protože se odhaduje, že z 1,5 milionu živě narozených dětí se ročně narodí 1000 dětí s talasémií (Youssef et al., 2012).

Thalasemici mohou vyvinout jaterní fibrózu kvůli přetížení jater železem a infekci virem hepatitidy C (HCV). Multicentrické průřezové studie uvádějí, že rozvoj a závažnost jaterní fibrózy silně souvisí s rozsahem přetížení jater železem a přítomností chronické infekce HCV (Di Marco et al., 2008). Infekce HCV je hlavním rizikovým faktorem jaterní fibrózy u thalassemiků závislých na transfuzi. Nadbytek jaterního železa je nyní jasně uznáván jako kofaktor rozvoje pokročilé fibrózy u pacientů s infekcí HCV (Elalfy et al., 2013). Ačkoli se hepatická fibrogeneze dlouho považovala za nevratný proces, nyní je zřejmé, že jde o dynamický proces s významným potenciálem pro zvrat; na rozdíl od cirhózy, která je nevratná. Identifikace jaterní fibrózy v časném stadiu by měla velký význam (Manning DS a Afdhal NH, 2008, Xu et al., 2003). prognózu a léčbu pacientů se zvýšenými výsledky studií železa a abnormálními výsledky jaterních testů. Proto je jaterní biopsie v současnosti považována za zlatý standard pro hodnocení jaterní fibrózy (Di Marco et al., 2008). Jde však o invazivní a bolestivou proceduru se vzácnými, ale potenciálně život ohrožujícími komplikacemi, které omezují její přijetí a opakování u obvykle asymptomatických pacientů. Kromě toho může být přesnost jaterní biopsie při hodnocení fibrózy zpochybňována kvůli chybám při odběru vzorků a variabilitě mezi pozorovateli, což může vést k podhodnocení nebo přehodnocení fibrózy nebo cirhózy (Foucher et al., 2006).

Existuje tedy potřeba vyvinout a ověřit neinvazivní testy, které mohou přesně odrážet celé spektrum jaterní fibrózy, cirhózy a její závažnost u onemocnění jater (Foucher et al., 2006). Sérové ​​markery a zobrazovací metody jsou stále více v módě neinvazivní alternativy jaterní biopsie a vývoj bezpečných, levných a spolehlivých nástrojů pro neinvazivní měření fibrózy zůstává prioritou výzkumu v klinické hepatologii (Rockey DC 2006).

Kyselina hyaluronová (HA) je vysokomolekulární glykosaminoglykan, který je nezbytnou součástí extracelulární matrix v téměř každé tkáni v těle (Papastamataki, 2010). V játrech je HA většinou syntetizována jaterními hvězdicovými buňkami a odstraňována prostřednictvím sinusových adhezních molekul buněk (Halfon, 2005). Tento mechanismus je brzděn u fibrózy, což vede ke zvýšení sérových hladin HA. Proto je sérová HA považována za marker, který se objevuje časně předtím, než dojde k patologickým změnám (Zheng, 2003). Bylo prokázáno, že hladiny HA v séru u pacientů s virem hepatitidy C korelují s histologickými stádii jaterní fibrózy. Proto má HA dobrou diagnostickou přesnost jako neinvazivní hodnocení fibrózy a cirhózy (Parise et al, 2006).

Děti s chronickou hepatitidou C (CHC) jsou ohroženy závažnými komplikacemi, včetně cirhózy, hepatocelulárního karcinomu a smrti. Kombinovaný pegylovaný interferon-α a ribavirin (PEG-IFN/ribavirin) zůstává standardní terapií CHC u dětí do roku 2016 (Aziz S, 2014, Suzuki et al. 2016, Yang et al 2017). Schválená terapie PEG-IFN/ribavirinem pro děti ve věku 3 let a starší je často pozastavena od použití až do dospělosti, protože má rozsáhlý seznam potenciálních vedlejších účinků a vysokou pravděpodobnost způsobení nežádoucích příznaků. U dětí a dospívajících s HCV je důležitá léčba a omezení šíření HCV před dospělostí, protože může dojít k přenosu na jiné jedince prostřednictvím sexuální aktivity a infikované ženy mohou později vertikálně přenášet infekci během těhotenství, což představuje společný zdroj infekce. přenos pro děti (Yang et al 2017).

V posledních letech se pro léčbu CHC vyvíjí řada přímo působících antivirových látek (DAA). DAA snižují množství HCV v těle tím, že blokují replikaci viru a přímo inhibují jeden z několika kroků životního cyklu HCV, který brání viru v množení, a ve většině případů HCV léčí. DAA jsou klasifikovány do několika kategorií na základě jejich molekulárního cíle (Perales et al., 2015, Manns et al., 2016). Nedávný vývoj DAA ukázal slibné výsledky v klinických studiích pro použití u dětí a dospělých a dramaticky zvýšil míru trvalé virologické odpovědi (SVR) a zároveň zlepšil profily vedlejších účinků ve srovnání s léčbou založenou na interferonu (Yang et al 2017). Nové DAA dostupné pro dospělé stále nebyly schváleny pro léčbu u dětí (Aziz S, 2014, Serranti et al., 2014, Ohmer et al., 2016, Yang et al. 2017). Schválení ledipasviru/sofosbuviru a sofosbuviru s ribavirinem pro adolescenty se však potenciálně očekává již v roce 2017 (Yang et al 2017).

Nedávno (7. dubna 2017) schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) první DAA pro děti, které zahrnovaly sofosbuvir (Sovaldi) a sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni) k léčbě HCV u dětí a dospívajících ve věku 12 let a starších nebo o hmotnosti alespoň 35 kilogramů. Tyto DAA (Harvoni a Sovaldi) byly dříve schváleny k léčbě HCV u dospělých. Tato schválení pomohou změnit prostředí pro léčbu HCV tím, že budou řešit neuspokojenou potřebu u dětí a dospívajících (FDA News Release 2017, HCV Guidance 2017). Fixní dávka ledipasviru/sofosbuviru pro dospělé vedla k podobné plazmatické expozici ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 (neaktivní metabolit sofosbuviru) u dospívajících jako u dospělých, proto byla pro tuto věkovou skupinu použita dávka pro dospělé (Schwarz et al. 2016). Podobně podávání poloviční pevné dávky ledipasviru/sofosbuviru pro dospělé, 45 mg/200 mg, dětem ve věku 6–11 let vedlo ke srovnatelné plazmatické expozici ledipasviru, sofobuviru a GS-331007 jako u dospělých, bez jakýchkoli závažných nežádoucích účinků nebo laboratorní abnormality (Garrison et al 2016).