接受丙型肝炎病毒治疗的 β-地中海贫血儿童的透明质酸水平

地中海贫血是一组异质性的遗传性血红蛋白 (Hb) 合成疾病，被认为是世界上最常见的单基因疾病，对男性和女性的影响相同，并对处于危险中的患者和家庭造成严重的健康和经济负担（Mohammad 和阿尔多斯基，2012 年）。 地中海贫血是埃及的一个主要健康问题，因为据估计，在 150 万活产中，每年有 1000 名地中海贫血儿童出生（Youssef 等人，2012 年）。

由于铁肝过载和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染，地中海贫血症可发展为肝纤维化。 多中心横断面研究报告称，肝纤维化的发展和严重程度与肝脏铁过载的程度和慢性 HCV 感染的存在密切相关（Di Marco 等人，2008 年）。 HCV 感染是输血依赖性地中海贫血患者肝纤维化的主要危险因素。 过量的肝铁现在被明确认为是 HCV 感染患者进展为晚期纤维化的辅助因子（Elalfy 等人，2013 年）。 虽然长期以来一直认为肝纤维化是一个不可逆的过程，但现在很明显它是一个具有显着逆转潜力的动态过程；与不可逆转的肝硬化不同。 早期发现肝纤维化具有重要意义（Manning DS 和 Afdhal NH，2008 年，Xu 等人，2003 年）肝活检是评估纤维化的重要方法，并且在诊断中继续发挥重要作用，铁研究结果升高和肝功能检查结果异常的患者的预后和管理。 因此，肝活检目前被认为是评估肝纤维化的金标准(Di Marco et al., 2008)。 然而，这是一种侵入性和痛苦的手术，具有罕见但可能危及生命的并发症，限制了它在通常无症状的患者中的接受和重复。 此外，肝活检评估纤维化的准确性可能会受到质疑，因为抽样误差和观察者间的差异可能会导致纤维化或肝硬化的分期不足或过高（Foucher 等人，2006 年）。

因此，需要开发和验证能够准确反映肝纤维化、肝硬化及其在肝病中的严重程度的全谱的非侵入性测试（Foucher 等人，2006 年）。 血清标记物和成像方法越来越成为肝活检的非侵入性替代方法，开发安全、廉价和可靠的非侵入性纤维化测量工具仍然是临床肝病学的研究重点 (Rockey DC 2006)。

透明质酸 (HA) 是一种高分子量糖胺聚糖，它是身体几乎每个组织中细胞外基质的重要成分 (Papastamataki, 2010)。 在肝脏中，HA 主要由肝星状细胞合成，并通过肝窦细胞粘附分子去除 (Halfon, 2005)。 这种机制在纤维化中受阻，导致血清 HA 水平升高。 因此，血清HA被认为是在病理变化发生之前早期出现的标志物(Zheng，2003)。 血清 HA 水平已显示与丙型肝炎病毒患者肝纤维化的组织学阶段相关。 因此，HA 作为纤维化和肝硬化的无创评估具有良好的诊断准确性（Parise 等，2006）。

患有慢性丙型肝炎 (CHC) 的儿童面临严重并发症的风险，包括肝硬化、肝细胞癌和死亡。 直到 2016 年，聚乙二醇化干扰素-α 和利巴韦林 (PEG-IFN/利巴韦林) 联合治疗仍是儿童 CHC 的标准疗法（Aziz S，2014 年；Suzuki 等人，2016 年；Yang 等人，2017 年）。 已批准的用于 3 岁及以上儿童的 PEG-IFN/利巴韦林疗法通常会暂停使用，直到成年，因为其潜在的副作用列表广泛且极有可能引起不良症状。 对于患有 HCV 的儿童和青少年，在成年之前治疗和减少 HCV 的传播很重要，因为可以通过性活动传播给其他人，受感染的女性后来可以在怀孕期间垂直传播感染，后者是 HCV 的常见来源儿童传播（Yang 等人，2017 年）。

近年来，许多直接作用的抗病毒药物 (DAA) 正在开发中，用于治疗 CHC。 DAA 通过阻断病毒复制来减少体内 HCV 的数量，直接抑制 HCV 生命周期中阻止病毒繁殖的几个步骤之一，并且在大多数情况下，它们可以治愈 HCV。 DAA 根据其分子靶标分为几类（Perales 等人，2015 年；Manns 等人，2016 年）。 DAAs 最近的发展在用于儿童和成人的临床试验中显示出可喜的结果，并且与基于干扰素的治疗相比，显着提高了持续病毒学应答 (SVR) 率，同时改善了副作用（Yang 等人，2017 年）。 适用于成人的新 DAA 仍未获准用于儿童治疗（Aziz S，2014 年；Serranti 等人，2014 年；Ohmer 等人，2016 年；Yang 等人，2017 年）。 然而，ledipasvir/sofosbuvir 和 sofosbuvir 联合利巴韦林有望最早在 2017 年获批用于青少年（Yang 等人，2017 年）。

最近（2017 年 4 月 7 日），美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了第一个用于儿童的 DAA，其中包括 sofosbuvir (Sovaldi) 和 sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni)，用于治疗 12 岁及以上儿童和青少年的 HCV 或重量至少为 35 公斤。 这些 DAA（Harvoni 和 Sovaldi）之前被批准用于治疗成人 HCV。 这些批准将通过解决儿童和青少年未满足的需求来帮助改变 HCV 治疗的格局（FDA 新闻稿 2017，HCV 指南 2017）。 成人固定剂量的 ledipasvir/sofosbuvir 在青少年中导致与成人相似的 ledipasvir、sofosbuvir 和 GS-331007（sofosbuvir 的无活性代谢物）血浆暴露，因此成人剂量用于该年龄组（Schwarz 等人） . 2016). 同样，给予 6-11 岁儿童一半成人固定剂量的 ledipasvir/sofosbuvir，45 mg/200 mg，导致 ledipasvir、sofobuvir 和 GS-331007 的血浆暴露与成人相当，没有任何严重的不良事件或实验室异常（Garrison 等人，2016 年）。