Poziom kwasu hialuronowego u dzieci z β-talasemią leczonych z powodu wirusa zapalenia wątroby typu C

Talasemie to heterogenna grupa genetycznych dziedzicznych zaburzeń syntezy hemoglobiny (Hb), uważana za najpowszechniejsze zaburzenie monogenowe na świecie, dotykające w równym stopniu mężczyzn i kobiety oraz stanowiące poważne obciążenie zdrowotne i ekonomiczne dla zagrożonych pacjentów i rodzin (Mohammad i Al-Doski, 2012). Talasemia jest poważnym problemem zdrowotnym w Egipcie, ponieważ szacuje się, że na 1,5 miliona żywych urodzeń rocznie rodzi się 1000 dzieci z talasemią (Youssef i in., 2012).

Talasemicy mogą rozwinąć zwłóknienie wątroby z powodu przeciążenia wątroby żelazem i zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Wieloośrodkowe badania przekrojowe wykazały, że rozwój i ciężkość zwłóknienia wątroby są silnie związane ze stopniem przeciążenia wątroby żelazem i obecnością przewlekłego zakażenia HCV (Di Marco i in., 2008). Zakażenie HCV jest głównym czynnikiem ryzyka zwłóknienia wątroby u pacjentów z talasemiką transfuzyjną. Nadmiar żelaza w wątrobie jest obecnie wyraźnie uznawany za kofaktor rozwoju zaawansowanego zwłóknienia u pacjentów z zakażeniem HCV (Elalfy i in., 2013). Chociaż od dawna uważano, że fibrogeneza wątroby jest procesem nieodwracalnym, obecnie jest oczywiste, że jest to proces dynamiczny o znacznym potencjale odwrócenia; w przeciwieństwie do marskości wątroby, która jest nieodwracalna. Identyfikacja zwłóknienia wątroby na wczesnym etapie miałaby ogromne znaczenie (Manning DS i Afdhal NH, 2008, Xu i in., 2003) Biopsja wątroby jest podstawową metodą oceny zwłóknienia i nadal odgrywa ważną rolę w diagnostyce, rokowania i postępowania z pacjentami z podwyższonymi wynikami badań żelaza i nieprawidłowymi wynikami prób wątrobowych. Dlatego biopsja wątroby jest obecnie uważana za złoty standard oceny zwłóknienia wątroby (Di Marco i in., 2008). Jest to jednak zabieg inwazyjny i bolesny, z rzadkimi, ale potencjalnie zagrażającymi życiu powikłaniami, co ogranicza jego akceptację i powtarzalność u pacjentów zwykle bezobjawowych. Ponadto dokładność biopsji wątroby w ocenie zwłóknienia może być kwestionowana z powodu błędu pobierania próbek i zmienności między obserwatorami, co może prowadzić do niedostatecznego lub zawyżonego stadium zwłóknienia lub marskości wątroby (Foucher i in., 2006).

Dlatego istnieje potrzeba opracowania i walidacji nieinwazyjnych testów, które mogą dokładnie odzwierciedlać pełne spektrum zwłóknienia wątroby, marskości wątroby i jej ciężkości w chorobach wątroby (Foucher i in., 2006). Markery surowicy i metody obrazowania są coraz bardziej modne jako nieinwazyjne alternatywy dla biopsji wątroby, a opracowanie bezpiecznych, niedrogich i niezawodnych narzędzi do nieinwazyjnego pomiaru zwłóknienia pozostaje priorytetem badań w hepatologii klinicznej (Rockey DC 2006).

Kwas hialuronowy (HA) to glikozaminoglikan o dużej masie cząsteczkowej, który jest niezbędnym składnikiem macierzy zewnątrzkomórkowej w niemal każdej tkance organizmu (Papastamataki, 2010). W wątrobie HA jest głównie syntetyzowany przez komórki gwiaździste wątroby i usuwany przez sinusoidalne cząsteczki adhezyjne (Halfon, 2005). Mechanizm ten jest utrudniony w zwłóknieniu, co prowadzi do wzrostu poziomu HA w surowicy. Dlatego HA w surowicy jest uważany za marker, który pojawia się wcześnie przed wystąpieniem zmian patologicznych (Zheng, 2003). Wykazano, że poziomy HA w surowicy korelują z histologicznymi stadiami zwłóknienia wątroby u pacjentów z wirusem zapalenia wątroby typu C. Dlatego HA ma dobrą dokładność diagnostyczną jako nieinwazyjna ocena zwłóknienia i marskości wątroby (Parise i in., 2006).

Dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (PWZW C) są narażone na poważne powikłania, w tym marskość wątroby, raka wątrobowokomórkowego i śmierć. Połączenie pegylowanego interferonu-α i rybawiryny (PEG-IFN/rybawiryna) pozostaje standardową terapią PWZW u dzieci do 2016 roku (Aziz S, 2014, Suzuki i wsp. 2016, Yang i wsp. 2017). Zatwierdzona terapia PEG-IFN/rybawiryna dla dzieci w wieku 3 lat i starszych jest często wstrzymywana z użycia aż do dorosłości ze względu na obszerną listę potencjalnych skutków ubocznych i wysokie prawdopodobieństwo wywołania objawów niepożądanych. U dzieci i młodzieży zakażonych HCV ważne jest leczenie i ograniczenie rozprzestrzeniania się HCV przed osiągnięciem dorosłości, ponieważ może dojść do przeniesienia zakażenia na inne osoby poprzez aktywność seksualną, a zakażone kobiety mogą później przenosić zakażenie wertykalnie w czasie ciąży, która stanowi wspólne źródło zakażenia. transmisja dla dzieci (Yang i in. 2017).

W ostatnich latach opracowuje się szereg leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim (DAA) do leczenia PWZW C. DAA zmniejszają ilość HCV w organizmie poprzez blokowanie replikacji wirusa, hamując bezpośrednio jeden z kilku etapów cyklu życiowego HCV, zapobiegając namnażaniu się wirusa, iw większości przypadków leczą HCV. DAA są podzielone na kilka kategorii w oparciu o ich cel molekularny (Perales i in., 2015, Manns i in., 2016). Niedawny rozwój DAA wykazał obiecujące wyniki w badaniach klinicznych do stosowania u dzieci i dorosłych i radykalnie zwiększył wskaźniki trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR), jednocześnie poprawiając profile skutków ubocznych w porównaniu z terapiami opartymi na interferonie (Yang i in. 2017). Nowe DAA dostępne dla dorosłych nadal nie zostały zatwierdzone do leczenia dzieci (Aziz S, 2014, Serranti i in., 2014, Ohmer i in., 2016, Yang i in. 2017). Jednak potencjalnie przewiduje się, że rejestracja ledipaswiru/sofosbuwiru i sofosbuwiru z rybawiryną dla młodzieży nastąpi już w 2017 r. (Yang i wsp. 2017).

Niedawno (7 kwietnia 2017 r.) Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła pierwsze DAA dla dzieci zawierające sofosbuwir (Sovaldi) i sofosbuwir/ledipaswir (Harvoni) do leczenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub ważący co najmniej 35 kilogramów. Te DAA (Harvoni i Sovaldi) zostały wcześniej zatwierdzone do leczenia HCV u dorosłych. Zatwierdzenia te pomogą zmienić krajobraz leczenia HCV poprzez zaspokojenie niezaspokojonych potrzeb dzieci i młodzieży (FDA News Release 2017, HCV Guidance 2017). Stała dawka ledipaswiru/sofosbuwiru dla dorosłych skutkowała podobną ekspozycją w osoczu ledipaswiru, sofosbuwiru i GS-331007 (nieaktywny metabolit sofosbuwiru) u młodzieży, jak u dorosłych, dlatego w tej grupie wiekowej zastosowano dawkę dla dorosłych (Schwarz i wsp. 2016). Podobnie, podanie połowy ustalonej dawki ledipaswiru/sofosbuwiru dla dorosłych, 45 mg/200 mg, dzieciom w wieku od 6 do 11 lat skutkowało porównywalną ekspozycją na ledipaswir, sofobuwir i GS-331007 w osoczu jak u dorosłych, bez żadnych poważnych działań niepożądanych lub nieprawidłowości laboratoryjne (Garrison i in. 2016).