Hyalornsyreniveau hos β-thalassemiske børn behandlet for hepatitis C-virus

Thalassæmierne er en heterogen gruppe af genetiske arvelige lidelser i hæmoglobin (Hb) syntese, der anses for at være den mest almindelige monogene lidelse i verden, der påvirker mænd og kvinder ligeligt og udgør en alvorlig sundhedsmæssig og økonomisk byrde for patienter og familier i fare (Mohammad og Al-Doski, 2012). Thalassæmi er et stort sundhedsproblem i Egypten, da det estimerede ud af 1,5 millioner levendefødte fødte 1000 børn med thalassæmi årligt (Youssef et al., 2012).

Thalassemics kan udvikle leverfibrose på grund af jernleveroverbelastning og hepatitis virus C (HCV) infektion. Multicenter tværsnitsundersøgelser har rapporteret, at udviklingen og sværhedsgraden af ​​leverfibrose er stærkt relateret til omfanget af leverjernoverbelastning og tilstedeværelsen af ​​kronisk HCV-infektion (Di Marco et al., 2008). HCV-infektion er den vigtigste risikofaktor for leverfibrose i transfusionsafhængige thalassæmier. Overskydende leverjern er nu klart anerkendt som en cofaktor for udviklingen af ​​fremskreden fibrose hos patienter med HCV-infektion (Elalfy et al., 2013). Selvom leverfibrogenese længe har været anset for at være en irreversibel proces, er det nu tydeligt, at det er en dynamisk proces med betydeligt potentiale for reversering; i modsætning til skrumpelever, som er irreversibel. Identifikation af leverfibrose på et tidligt stadie ville være af stor betydning (Manning DS og Afdhal NH, 2008, Xu et al., 2003) Leverbiopsi er en væsentlig metode til at vurdere fibrose, og den spiller fortsat en vigtig rolle i diagnosen, prognose og behandling af patienter med forhøjede resultater af jernundersøgelser og unormale leverfunktionstestresultater. Derfor betragtes leverbiopsi i øjeblikket som guldstandarden for vurdering af leverfibrose (Di Marco et al., 2008). Det er dog en invasiv og smertefuld procedure med sjældne, men potentielle livstruende komplikationer, hvilket begrænser accepten og gentagelsen hos normalt asymptomatiske patienter. Derudover kan der stilles spørgsmålstegn ved nøjagtigheden af ​​leverbiopsi ved vurdering af fibrose på grund af prøvetagningsfejl og interobservatørvariabilitet, hvilket kan føre til under eller overstadie af fibrose eller cirrhose (Foucher et al., 2006).

Der er således et behov for at udvikle og validere ikke-invasive tests, der nøjagtigt kan afspejle hele spektret af leverfibrose, skrumpelever og dens sværhedsgrad ved leversygdomme (Foucher et al., 2006). Serummarkører og billeddannelsesmetoder er i stigende grad på mode ikke-invasive alternativer til leverbiopsi, og udviklingen af ​​sikre, billige og pålidelige ikke-invasive fibrosemålingsværktøjer er fortsat en forskningsprioritet inden for klinisk hepatologi (Rockey DC 2006).

Hyaluronsyre (HA) er en glycosaminoglycan med høj molekylvægt, som er en væsentlig bestanddel af ekstracellulær matrix i næsten alle væv i kroppen (Papastamataki, 2010). I leveren syntetiseres HA for det meste af de hepatiske stellatceller og fjernes via sinusformede celleadhæsionsmolekyler (Halfon, 2005). Denne mekanisme hæmmes i fibrose, hvilket fører til en stigning i serumniveauer af HA. Derfor betragtes serum HA som en markør, der vises tidligt, før patologiske ændringer opstår (Zheng, 2003). Serum HA-niveauer har vist sig at korrelere med histologiske stadier af leverfibrose hos patienter med hepatitis C-virus. Derfor har HA en god diagnostisk nøjagtighed som en ikke-invasiv vurdering af fibrose og cirrose (Parise et al, 2006).

Børn med kronisk hepatitis C (CHC) er i risiko for store komplikationer, herunder skrumpelever, hepatocellulært karcinom og død. Det kombinerede pegylerede interferon-α og ribavirin (PEG-IFN/ribavirin) forbliver standardbehandlingen for CHC hos børn indtil 2016 (Aziz S, 2014, Suzuki et al. 2016, Yang et al. 2017). Den godkendte PEG-IFN/ribavirin-behandling til børn i alderen 3 og ældre holdes ofte fra brug til voksenalderen på grund af dens omfattende liste over potentielle bivirkninger og høj sandsynlighed for at forårsage uønskede symptomer. Hos børn og unge med HCV er behandling og reduktion af spredningen af ​​HCV før voksenalderen vigtig, da der kan ske overførsel til andre individer via seksuel aktivitet, og inficerede kvinder senere kan overføre infektionen vertikalt under graviditeten, hvor sidstnævnte repræsenterer en almindelig kilde til transmission for børn (Yang et al 2017).

I de senere år er en række direktevirkende antivirale midler (DAA'er) under udvikling til behandling af CHC. DAA'er reducerer mængden af ​​HCV i kroppen ved at blokere viral replikation, hvilket direkte hæmmer et af de flere trin i HCV-livscyklussen, hvilket forhindrer virussen i at formere sig, og i de fleste tilfælde helbreder de HCV. DAA'er er klassificeret i flere kategorier baseret på deres molekylære mål (Perales et al., 2015, Manns et al., 2016). Den seneste udvikling af DAA'er har vist lovende resultater i kliniske forsøg til brug hos børn og voksne og har dramatisk øget hastigheden af ​​vedvarende virologisk respons (SVR), samtidig med at bivirkningsprofilerne er forbedret sammenlignet med interferonbaserede behandlinger (Yang et al 2017). Nye DAA'er tilgængelige for voksne er stadig ikke blevet godkendt til behandling hos børn (Aziz S, 2014, Serranti et al., 2014, Ohmer et al., 2016, Yang et al. 2017). Godkendelsen af ​​ledipasvir/sofosbuvir og sofosbuvir med ribavirin til unge forventes dog potentielt allerede i 2017 (Yang et al 2017).

For nylig (den 7. april 2017) godkendte U.S. Food and Drug Administration (FDA) de første DAA'er for børn, der omfattede sofosbuvir (Sovaldi) og sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni) til behandling af HCV hos børn og unge i alderen 12 år og ældre eller med en vægt på mindst 35 kg. Disse DAA'er (Harvoni og Sovaldi) var tidligere godkendt til behandling af HCV hos voksne. Disse godkendelser vil hjælpe med at ændre landskabet for HCV-behandling ved at imødekomme et udækket behov hos børn og unge (FDA News Release 2017, HCV Guidance 2017). Den faste voksendosis af ledipasvir/sofosbuvir resulterede i en lignende plasmaeksponering af ledipasvir, sofosbuvir og GS-331007 (den inaktive metabolit af sofosbuvir) hos unge som hos voksne, hvorfor voksendosis blev brugt til denne aldersgruppe (Schwarz et al. . 2016). Tilsvarende resulterede indgivelse af halvdelen af ​​den faste dosis af ledipasvir/sofosbuvir til børn i alderen 6-11 år i en sammenlignelig plasmaeksponering af ledipasvir, sofobuvir og GS-331007 som hos voksne, uden alvorlige bivirkninger eller laboratorieabnormiteter (Garrison et al 2016).