Hyalornsyrenivå hos β-thalassemiske barn behandlet for hepatitt C-virus

Thalassemiene er en heterogen gruppe av genetiske arvelige lidelser i hemoglobin (Hb) syntese, ansett som den vanligste monogene lidelsen i verden, som påvirker menn og kvinner likt og utgjør en alvorlig helsemessig og økonomisk byrde for pasienter og familier i faresonen (Mohammad og Al-Doski, 2012). Thalassemi er et stort helseproblem i Egypt siden det estimerte at av 1,5 millioner levendefødte fødtes 1000 barn med thalassemi årlig (Youssef et al., 2012).

Thalassemics kan utvikle leverfibrose på grunn av jernleveroverbelastning og hepatittvirus C (HCV) infeksjon. Multisenter tverrsnittsstudier har rapportert at utviklingen og alvorlighetsgraden av leverfibrose er sterkt relatert til omfanget av leverjernoverbelastning og tilstedeværelsen av kronisk HCV-infeksjon (Di Marco et al., 2008). HCV-infeksjon er den viktigste risikofaktoren for leverfibrose i transfusjonsavhengige thalassamikere. Overflødig leverjern er nå klart anerkjent som en kofaktor for utvikling av avansert fibrose hos pasienter med HCV-infeksjon (Elalfy et al., 2013). Selv om hepatisk fibrogenese lenge har vært antatt å være en irreversibel prosess, er det nå tydelig at det er en dynamisk prosess med betydelig potensial for reversering; i motsetning til skrumplever, som er irreversibel. Identifisering av leverfibrose på et tidlig stadium vil være av stor betydning (Manning DS og Afdhal NH, 2008, Xu et al., 2003) Leverbiopsi er en essensiell metode for å vurdere fibrose og den fortsetter å ha en viktig rolle i diagnostiseringen. prognose og behandling av pasienter med forhøyede resultater av jernstudier og unormale leverfunksjonstestresultater. Derfor er leverbiopsi i dag ansett som gullstandarden for å vurdere leverfibrose (Di Marco et al., 2008). Det er imidlertid en invasiv og smertefull prosedyre, med sjeldne, men potensielle livstruende komplikasjoner, noe som begrenser aksept og gjentakelse hos vanligvis asymptomatiske pasienter. I tillegg kan det stilles spørsmål ved nøyaktigheten av leverbiopsi i vurderingen av fibrose på grunn av prøvetakingsfeil og interobservatørvariabilitet, noe som kan føre til under eller overstaging av fibrose eller cirrhose (Foucher et al., 2006).

Det er derfor behov for å utvikle og validere ikke-invasive tester som nøyaktig kan gjenspeile hele spekteret av leverfibrose, skrumplever og alvorlighetsgraden ved leversykdommer (Foucher et al., 2006). Serummarkører og avbildningsmetoder er i økende grad på moten, ikke-invasive alternativer til leverbiopsi, og utviklingen av trygge, rimelige og pålitelige ikke-invasive fibrosemåleverktøy er fortsatt en forskningsprioritet innen klinisk hepatologi (Rockey DC 2006).

Hyaluronsyre (HA) er en glykosaminoglykan med høy molekylvekt som er en essensiell komponent av ekstracellulær matrise i nesten alle vev i kroppen (Papastamataki, 2010). I leveren syntetiseres HA for det meste av de hepatiske stellatcellene og fjernes via sinusformede celleadhesjonsmolekyler (Halfon, 2005). Denne mekanismen er hindret i fibrose, noe som fører til en økning i serumnivåer av HA. Derfor betraktes serum HA som en markør som vises tidlig før patologiske endringer oppstår (Zheng, 2003). Serum HA-nivåer har vist seg å korrelere med histologiske stadier av leverfibrose hos pasienter med hepatitt C-virus. Derfor har HA en god diagnostisk nøyaktighet som en ikke-invasiv vurdering av fibrose og cirrhose (Parise et al, 2006).

Barn med kronisk hepatitt C (CHC) er utsatt for store komplikasjoner, inkludert skrumplever, hepatocellulært karsinom og død. Det kombinerte pegylerte interferon-α og ribavirin (PEG-IFN/ribavirin) forblir standardbehandlingen for CHC hos barn frem til 2016 (Aziz S, 2014, Suzuki et al. 2016, Yang et al. 2017). Den godkjente PEG-IFN/ribavirin-terapien for barn i alderen 3 år og eldre holdes ofte fra bruk til voksen alder på grunn av dens omfattende liste over potensielle bivirkninger og høy sannsynlighet for å forårsake uønskede symptomer. Hos barn og ungdom med HCV er behandling og reduksjon av spredningen av HCV før voksen alder viktig, da det kan være overføring til andre individer via seksuell aktivitet og infiserte kvinner senere kan overføre infeksjonen vertikalt under svangerskapet, sistnevnte representerer en vanlig kilde til overføring for barn (Yang et al 2017).

I de senere årene er en rekke direktevirkende antivirale midler (DAA) under utvikling for behandling av CHC. DAA'er reduserer mengden HCV i kroppen ved å blokkere viral replikasjon, som direkte hemmer ett av de flere trinnene i HCV-livssyklusen og hindrer viruset i å formere seg, og i de fleste tilfeller kurerer de HCV. DAAer er klassifisert i flere kategorier basert på deres molekylære mål (Perales et al., 2015, Manns et al., 2016). Den nylige utviklingen av DAA har vist lovende resultater i kliniske studier for bruk hos barn og voksne og har dramatisk økt frekvensen av vedvarende virologisk respons (SVR) samtidig som bivirkningsprofilene er forbedret sammenlignet med interferonbaserte behandlinger (Yang et al 2017). Nye DAAer tilgjengelig for voksne har fortsatt ikke blitt godkjent for behandling hos barn (Aziz S, 2014, Serranti et al., 2014, Ohmer et al., 2016, Yang et al. 2017). Imidlertid forventes godkjenning av ledipasvir/sofosbuvir og sofosbuvir med ribavirin for ungdom potensielt allerede i 2017 (Yang et al 2017).

Nylig (7. april 2017) godkjente U.S. Food and Drug Administration (FDA) de første DAAene for barn som inkluderte sofosbuvir (Sovaldi) og sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni) for å behandle HCV hos barn og ungdom i alderen 12 år og eldre eller som veier minst 35 kilo. Disse DAAene (Harvoni og Sovaldi) ble tidligere godkjent for å behandle HCV hos voksne. Disse godkjenningene vil bidra til å endre landskapet for HCV-behandling ved å dekke et udekket behov hos barn og ungdom (FDA News Release 2017, HCV Guidance 2017). Den faste dosen av ledipasvir/sofosbuvir for voksne resulterte i tilsvarende plasmaeksponering av ledipasvir, sofosbuvir og GS-331007 (den inaktive metabolitten av sofosbuvir) hos ungdom som hos voksne, og derfor ble voksendosen brukt for denne aldersgruppen (Schwarz et al. . 2016). Tilsvarende ga halvparten av den faste dosen av ledipasvir/sofosbuvir for voksne, 45 mg/200 mg, til barn i alderen 6-11 år sammenlignbar plasmaeksponering av ledipasvir, sofobuvir og GS-331007 som hos voksne, uten noen alvorlige bivirkninger eller laboratorieavvik (Garrison et al 2016).