Atetsolitsumabi ja tiragolumabi potilailla, joilla on NSCLC tai pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa PD-1-estäjillä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status -pisteet 0 - 1 (Liite A).

2. Riittävä hematologinen toiminta määritellään seuraavasti:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/μL yhtä poikkeusta lukuun ottamatta: Potilaat, joilla on hyvänlaatuinen etninen neutropenia (BEN): ANC >1300/μl
   • Lymfosyyttien määrä ≥0,5 × 109/l (500/µl)
   • Hemoglobiini (Hgb) ≥9 g/dl (potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi)
   • Verihiutaleet ≥100 000/µL (ilman verensiirtoa, 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta)

3. Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN)
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä: seerumin bilirubiinitaso ≤ 3 x ULN)
4. Riittävä munuaisten toiminta määritellään seerumin kreatiniiniksi ≤ 1,5 mg/dl (133 μmol/L) tai laskennaksi kreatiniinipuhdistumaksi ≥ 30 ml/min Cockcroft Gaultin kaavalla laskettuna
5. Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤1,5 ​​× ULN. Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito.

6. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti

   • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta jatkuvaa kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) ). Hedelmälliseksi tulleen iän määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai vaatimusten mukaiseksi.
   • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on
7. Miespotilaiden, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen kumppani tai raskaana oleva naiskumppani, tulee pysyä pidättyvänä (väistämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttää kondomia on myös pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä hoitojakson aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä. Miesten on myös pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä osallistuessaan tutkimukseen
8. Ikä ≥18 vuotta.
9. Halukkuus tarjota uusi esihoitokasvainbiopsia.
10. Halu ja kyky noudattaa opiskelu- ja seurantamenettelyjä.
11. Kyky ymmärtää tämän tutkimuksen luonne ja antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
12. Mitattavissa oleva sairaus vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (RECIST) v1.1.

13. Oireettomat potilaat, joilla on hoidettuja tai hoitamattomia keskushermostovaurioita, ovat kelvollisia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

    • Mitattavissa olevan sairauden RECIST v1.1:n mukaan on oltava keskushermoston ulkopuolella.
    • Potilaalla ei ole aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa.
    • Potilaalle ei ole tehty stereotaktista sädehoitoa 7 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, kokoaivojen sädehoitoa 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai neurokirurgista resektiota 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
    • Potilaalla ei ole jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona.
    • Jos potilas saa kouristuksia estävää hoitoa, annosta pidetään vakaana.

    Inkluusiovarsi A – Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

14. Edistynyt levyepiteelinen tai ei-squamous NSCLC
15. Sairauden eteneminen aiemman dokumentoidun kliinisen hyödyn jälkeen, joka määritellään vähintään yhdeksi skannaukseksi, joka osoittaa vähintään stabiilin sairauden (SD), ensimmäisen linjan anti-PD-1-monoterapiahoidossa

16. Aiemmin saanut ja siedetty nivolumabi- tai pembrolitsumabimonoterapiaa tai immunoterapian kaksoishoitoja, kuten nivolumabi/ipilimumabihoitoa (ja oli viimeinen hoito ennen ilmoittautumista)

    Inkluusiovarsi B – Edistyneet kiinteät kasvaimet

17. Potilaat, joilla on pitkälle edennyt RCC, jotka etenevät anti-PD-1-hoidolla, edistynyt TNBC, etenevät anti-PD-1-hoidolla, ja potilaat, joilla on NSCLC, jotka etenevät tarkistuspisteen estäjillä ja kemoterapialla ensilinjan asetuksissa. Mukaan luetaan myös kiinteät kasvaimet, joilla on korkea MSI-arvo paikallisella MSI/MMR-testillä.
18. Näyttö taudin etenemisestä kliinisen hyödyn saamisen jälkeen, joka määritellään vähintään yhdellä skannauksella, joka osoittaa vähintään SD:n viimeisimmän PD-1-estäjähoidon aikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
2. Aiemman CPI-hoidon yhteydessä esiintynyt 3. tai 4. asteen toksisuus
3. Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabi- tai tiragolumabivalmisteen aineosalle
4. Viimeisin immunoterapia ≤ 21 päivää ja ≥ asteen 1 immuunihoitoon liittyvät sivuvaikutukset, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
5. Systeemisten immunostimulatoristen aineiden (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) käyttö ≤ 28 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta.

6. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve hoidon aikana tutkimuksen aikana seuraavin poikkeuksin:

   • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen.
   • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), inhaloitavia kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
7. Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarve oletettuna tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabi- tai tiragolumabiannoksen jälkeen
8. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu

9. Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

   • Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), voivat osallistua tutkimukseen.

10. Denosumabin käyttöä koskeva vaatimus tutkimuksen aikana. Potilaiden, jotka saavat denosumabia mistä tahansa syystä (mukaan lukien hyperkalsemia), on oltava halukkaita ja oikeutettuja saamaan sen sijaan bisfosfonaattia tutkimuksen aikana.
11. Laaja-alainen sädehoito (mukaan lukien terapeuttiset radioisotoopit, kuten strontium 89), jota on annettu ≤28 päivää tai rajoitettu kenttäsäteily lievitykseen ≤7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai ei ole toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
12. Suuret kirurgiset toimenpiteet ≤28 päivää tutkimuslääkkeen aloittamisesta tai pienet kirurgiset toimenpiteet ≤7 päivää. Port-a-cath-sijoituksen jälkeen ei tarvitse odottaa.
13. Oireiset, hoitamattomat tai aktiivisesti etenevät keskushermoston etäpesäkkeet. Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa tai leikkausta aivometastaasien vuoksi, ovat kelvollisia, jos hoito on saatettu päätökseen vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa eikä ole näyttöä keskushermoston taudin etenemisestä, lievistä neurologisista oireista eikä kroonista kortikosteroidihoitoa tarvita. Antikonvulsanttihoito vakaalla annoksella on sallittu.
14. Aiempi allogeeninen kantasolun tai kiinteän elimen siirto
15. Raskaana olevat tai imettävät naiset

16. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT)

    • Säteilykeuhkotulehduksen esiintyminen säteilykentällä (fibroosi) on sallittu.

17. Hallitsematon diabetes mellitus. Tyypin II diabetesta sairastavat potilaat ovat kelpoisia, jos he tarvitsevat vain suun kautta otettavia hypoglykeemisiä aineita ja paastoveren glukoositaso on ≤120. Tyypin I diabetesta sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos HbAlc on ≤7 %.
18. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris (katso liite B)
19. Leptomeningeaalisen sairauden historia

20. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, sydänpussin effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin)

    • Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja.

21. Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (-1,5 mmol/l ionisoitua kalsiumia tai kalsiumia -12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium -ULN).

22. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi (katso liite F, jossa on kattavampi luettelo autoimmuunisairauksista ja immuunipuutoista), seuraavin poikkeuksin:

    • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
    • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen

    • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

      • Ihottuman tulee peittää ˂ 10 % kehon pinta-alasta
      • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
      • Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana
23. Vakava aktiivinen infektio 4 viikon sisällä hoidosta (mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi) tai muu vakava taustalla oleva sairaus, joka heikentäisi potilaan kykyä saada protokollahoitoa.
24. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B (HBV) tai C (HCV) -infektio; HBV- ja HCV-testejä ei vaadita osana tätä tutkimusta.
25. Tiedossa oleva ihmisen immuunikatovirus (HIV1 tai 2); HIV-testiä ei vaadita osana tätä tutkimusta
26. Positiivinen Epstein-Barr-viruksen (EBV) viruksen kapsidiantigeenin (VCA) immunoglobuliini M (IgM) testi seulonnassa. EBV PCR -testi tulee suorittaa kliinisen tarpeen mukaan akuutin infektion tai epäillyn kroonisen aktiivisen infektion seulomiseksi. Potilaat, joilla on positiivinen EBV PCR -testi, suljetaan pois.
27. Aktiivinen tuberkuloosi
28. Tutkijan näkemyksen mukaan mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysinen tutkimuslöydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttöön, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
29. Sillä on toinen ensisijainen pahanlaatuinen kasvain, joka voi tutkijan ja toimeksiantajan arvion mukaan vaikuttaa tulosten tulkintaan.
30. Psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli protokollan noudattamista.
31. Aiempi hoito anti-T-soluimmunoreseptorilla immunoglobuliinilla ja immunoreseptorin tyrosiinipohjaisilla inhibitiomotiividomeeneilla (TIGIT) terapeuttisilla vasta-aineilla.

32. Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana.

    Poissulkemisvarsi A Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

33. Välihoito muulla kuin CPI:llä ennen tähän tutkimukseen osallistumista.

34. NSCLC, jossa on aktivoiva EGFR-mutaatio tai ALK-fuusio onkogeeni

    • Potilaat, joiden histologia ei ole squamous NSCLC: tuntematon EGFR- ja/tai ALK-status vaatii testausta
    • Potilaat, joilla on squamous NSCLC:n histologia: tuntematon EGFR- ja/tai ALK-status ei vaadi testituloksia seulonnassa. Poissulkemista sovelletaan kuitenkin, jos jommankumman kuljettajan onkogeenin tilan tiedetään olevan positiivinen.
    • Potilaat, joilla on sekahistologinen NSCLC: tuntematon EGFR- ja/tai ALK-status vaatii testauksen seulonnassa. Huomautus: ALK- ja/tai EGFR-status voidaan arvioida paikallisesti tai toimittaa keskuslaboratoriotutkimukseen. Jos ALK- ja/tai EGFR-status arvioidaan paikallisesti, kudosten tai sytologian testaus on suoritettava validoidulla FDA:n hyväksymällä testillä. Jos näytteet toimitetaan keskuslaboratoriotestaukseen, tarvitaan viisi lisälevyä.

35. Tunnettu c-ros onkogeeni 1:n (ROS1) uudelleenjärjestely: ROS1-testausta seulonnassa ei vaadita tutkimukseen sisällyttämiseksi; kuitenkin potilaat, joilla on tunnettuja ROS1-uudelleenjärjestelyjä, suljetaan pois.

    Poissulkemiskäsivarsi B - Edistyneet kiinteät kasvaimet

36. Aiempi hoito anti-TIGIT-terapeuttisilla vasta-aineilla.
37. Tunnettu yliherkkyys jollekin tiragolumabivalmisteen aineosalle.