Atezolizumab und Tiragolumab bei Patienten mit NSCLC oder fortgeschrittenen soliden Tumoren, die zuvor mit einem PD-1-Inhibitor behandelt wurden

Einschlusskriterien:

1. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–1 (Anhang A).

2. Angemessene hämatologische Funktion definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/μl mit einer Ausnahme: Patienten mit benigner ethnischer Neutropenie (BEN): ANC >1300/μl
   • Lymphozytenzahl ≥0,5 × 109/L (500/µL)
   • Hämoglobin (Hgb) ≥9 g/dl (Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen)
   • Blutplättchen ≥ 100.000/µl (ohne Transfusion, innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme)

3. Angemessene Leberfunktion definiert als:

   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom: Serumbilirubinspiegel ≤ 3 x ULN)
4. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 μmol/l) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
5. Für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: INR oder aPTT ≤ 1,5 × ULN. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime.

6. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von

   • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Angleichung an lokale Richtlinien oder Anforderungen angepasst werden.
   • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von
7. Männliche Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren Partnerin müssen abstinent bleiben (keinen heterosexuellen Verkehr vermeiden) oder ein Kondom verwenden und dürfen während der Behandlungszeit und für 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Samen spenden. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden. Auch Männer müssen während der Studienteilnahme auf eine Samenspende verzichten
8. Alter ≥18 Jahre.
9. Bereitschaft, eine neue Tumorbiopsie vor der Behandlung bereitzustellen.
10. Bereitschaft und Fähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
11. Fähigkeit, die Art dieser Studie zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
12. Messbare Krankheit durch Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.

13. Asymptomatische Patienten mit behandelten oder unbehandelten ZNS-Läsionen sind förderfähig, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    • Eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 muss außerhalb des ZNS vorliegen.
    • Der Patient hat keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen.
    • Der Patient hat sich innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner stereotaktischen Strahlentherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner Ganzhirn-Strahlentherapie oder innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer neurochirurgischen Resektion unterzogen.
    • Der Patient hat keinen laufenden Bedarf an Kortikosteroiden als Therapie für ZNS-Erkrankungen.
    • Wenn der Patient eine antikonvulsive Therapie erhält, gilt die Dosis als stabil.

    Einschlussarm A – Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

14. Fortgeschrittenes squamöses oder nicht squamöses NSCLC
15. Krankheitsprogression nach zuvor dokumentiertem klinischem Nutzen, definiert als mindestens ein Scan, der eine mindestens stabile Erkrankung (SD) zeigt, bei einer Erstlinienbehandlung mit einer Anti-PD-1-Monotherapie

16. Zuvor erhaltene und tolerierte Nivolumab- oder Pembrolizumab-Monotherapie oder Immuntherapie-Dubletts wie Nivolumab/Ipilimumab-Therapie (und war die letzte Therapie vor der Aufnahme)

    Einschlussarm B – Fortgeschrittene solide Tumore

17. Patienten mit fortgeschrittenem RCC, die unter einer Anti-PD-1-Therapie fortschreiten, fortgeschrittenem TNBC, die unter einer Anti-PD-1-Therapie fortschreiten, und Patienten mit NSCLC, die unter Checkpoint-Inhibitoren plus Chemotherapie in der Erstlinientherapie fortschreiten. MSI-hohe solide Tumore, wie sie durch lokale Tests auf MSI/MMR definiert wurden, werden ebenfalls eingeschlossen.
18. Nachweis einer Krankheitsprogression nach Erhalt des klinischen Nutzens, definiert als mindestens ein Scan, der während der letzten Behandlung mit PD-1-Inhibitoren mindestens SD zeigt.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
2. Vorgeschichte von Toxizitäten des Grades 3 oder 4 bei einer früheren CPI-Behandlung
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- oder Tiragolumab-Formulierungen
4. Letzte Immuntherapie ≤ 21 Tage und immuntherapiebedingte Nebenwirkungen ≥ Grad 1, mit Ausnahme von Alopezie.
5. Verwendung von systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) ≤ 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikamente.

6. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studiengang mit folgenden Ausnahmen:

   • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
   • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), inhalative Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
7. Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während des Studienverlaufs oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab oder Tiragolumab
8. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen

9. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

   • Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. um einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung vorzubeugen), sind für die Studie geeignet.

10. Voraussetzung für den Einsatz von Denosumab während der Studie. Patienten, die Denosumab aus irgendeinem Grund (einschließlich Hyperkalzämie) erhalten, müssen bereit und berechtigt sein, während der Studie stattdessen ein Bisphosphonat zu erhalten.
11. Breitfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89) verabreicht ≤ 28 Tage oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt hat.
12. Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage nach Beginn der Studienmedikation oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Nach der Port-a-cath-Platzierung ist kein Warten erforderlich.
13. Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende ZNS-Metastasen. Patienten, die wegen Hirnmetastasen bestrahlt oder operiert wurden, sind geeignet, wenn die Therapie mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen wurde und es keine Hinweise auf eine Progression der Erkrankung des zentralen Nervensystems, leichte neurologische Symptome und keine Notwendigkeit einer chronischen Kortikosteroidtherapie gibt. Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig.
14. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
15. Schwangere oder stillende Frauen

16. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs

    • Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

17. Unkontrollierter Diabetes mellitus. Patienten mit Typ-II-Diabetes sind geeignet, wenn sie nur orale Antidiabetika benötigen und der Nüchtern-Blutzuckerspiegel ≤ 120 beträgt. Patienten mit Typ-I-Diabetes sind geeignet, wenn HbAlc ≤ 7 % ist.
18. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris (siehe Anhang B)
19. Geschichte der leptomeningealen Krankheit

20. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)

    • Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt.

21. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (-1,5 mmol/L ionisiertes Kalzium oder Kalzium -12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium -ULN).

22. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder multiple Sklerose (siehe Anhang F für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit den folgenden Ausnahmen:

    • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
    • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet

    • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

      • Hautausschlag muss ˂ 10 % der Körperoberfläche bedecken
      • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
      • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
23. Schwerwiegende aktive Infektion innerhalb von 4 Wochen nach der Behandlung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung) oder einer anderen schwerwiegenden zugrunde liegenden Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Protokollbehandlung zu erhalten.
24. Bekannte aktive Infektion mit Hepatitis B (HBV) oder C (HCV); HBV- und HCV-Tests sind im Rahmen dieser Studie nicht erforderlich.
25. Bekannte Geschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV1 oder 2); Ein HIV-Test ist im Rahmen dieser Studie nicht erforderlich
26. Positiver Epstein-Barr-Virus (EBV) Viruscapsid Antigen (VCA) Immunglobulin M (IgM)-Test beim Screening. Ein EBV-PCR-Test sollte nach klinischer Indikation durchgeführt werden, um nach einer akuten Infektion oder einem Verdacht auf eine chronisch aktive Infektion zu suchen. Patienten mit positivem EBV-PCR-Test sind ausgeschlossen.
27. Aktive Tuberkulose
28. Nach Ansicht des Prüfarztes können andere Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
29. Hat eine zweite primäre Malignität, die nach Einschätzung des Prüfarztes und des Sponsors die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen kann.
30. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.
31. Vorherige Behandlung mit therapeutischen Antikörpern gegen T-Zell-Immunrezeptoren mit Immunglobulin und Immunrezeptor-Tyrosin-basierten Inhibitionsmotivdomänen (TIGIT).

32. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.

    Ausschlussarm A Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

33. Zwischenbehandlung mit einem anderen Regime als CPI vor der Aufnahme in diese Studie.

34. NSCLC mit einer aktivierenden EGFR-Mutation oder einem ALK-Fusionsonkogen

    • Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialer NSCLC-Histologie: unbekannter EGFR- und/oder ALK-Status erfordert Tests
    • Für Patienten mit Plattenepithel-NSCLC-Histologie: unbekannter EGFR- und/oder ALK-Status erfordert keine Testergebnisse beim Screening. Der Ausschluss erfolgt jedoch, wenn bekannt ist, dass der Status eines der Treiber-Onkogene positiv ist.
    • Für Patienten mit NSCLC gemischter Histologie: unbekannter EGFR- und/oder ALK-Status erfordert Tests beim Screening Hinweis: Der ALK- und/oder EGFR-Status kann lokal bestimmt oder für zentrale Labortests eingereicht werden. Wenn der ALK- und/oder EGFR-Status lokal bestimmt wird, muss der Test am Gewebe oder an der Zytologie mit einem validierten, von der FDA zugelassenen Test durchgeführt werden. Wenn Proben für zentrale Labortests eingereicht werden, sind fünf zusätzliche Objektträger erforderlich.

35. Bekanntes c-ros-Onkogen 1 (ROS1)-Rearrangement: ROS1-Tests beim Screening sind für den Studieneinschluss nicht erforderlich; Patienten mit bekannten ROS1-Umlagerungen sind jedoch ausgeschlossen.

    Ausschlussarm B – Fortgeschrittene solide Tumoren

36. Vorbehandlung mit therapeutischen Anti-TIGIT-Antikörpern.
37. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Tiragolumab-Formulierung.