Atezolizumab i tiragolumab u pacjentów z NSCLC lub zaawansowanymi guzami litymi po wcześniejszym leczeniu inhibitorem PD-1

Kryteria przyjęcia:

1. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1 (Załącznik A).

2. Odpowiednia funkcja hematologiczna zdefiniowana jako:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/μl z jednym wyjątkiem: pacjenci z łagodną etniczną neutropenią (BEN): ANC >1300/μl
   • Liczba limfocytów ≥0,5 × 109/l (500/µl)
   • Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dl (pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium)
   • Płytki krwi ≥100 000/µL (bez transfuzji, w ciągu 7 dni od włączenia)

3. Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤2,5 x górna granica normy (GGN)
   • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN (pacjenci z rozpoznanym zespołem Gilberta: stężenie bilirubiny w surowicy ≤3 x GGN)
4. Właściwa czynność nerek zdefiniowana jako stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl (133 μmol/l) lub obliczony klirens kreatyniny ≥30 ml/min obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta
5. Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤1,5 ​​× ULN. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego.

6. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji o współczynniku nieskuteczności wynoszącym

   • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli nie osiągnęła stanu po menopauzie (≥12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ). Definicja potencjału rozrodczego może zostać dostosowana do lokalnych wytycznych lub wymagań.
   • Przykłady metod antykoncepcyjnych o wskaźniku niepowodzeń na poziomie
7. Pacjenci płci męskiej mający partnerkę zdolną do zajścia w ciążę lub partnerkę w ciąży muszą zachować abstynencję (powstrzymać się od współżycia heteroseksualnego) lub stosować prezerwatywę, muszą również powstrzymać się od oddawania nasienia w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. kalendarz, owulacja, metody objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Mężczyźni muszą również powstrzymać się od oddawania nasienia podczas udziału w badaniu
8. Wiek ≥18 lat.
9. Gotowość do wykonania nowej biopsji guza przed leczeniem.
10. Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
11. Zdolność zrozumienia charakteru tego badania i wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
12. Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v1.1.

13. Bezobjawowi pacjenci z leczonymi lub nieleczonymi zmianami w OUN kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

    • Mierzalna choroba, zgodnie z RECIST v1.1, musi być obecna poza OUN.
    • Pacjent nie ma historii krwotoku śródczaszkowego ani krwotoku do rdzenia kręgowego.
    • Pacjent nie został poddany radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania ani resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
    • Pacjent nie ma ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię choroby OUN.
    • Jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwdrgawkowe, dawkę uważa się za stabilną.

    Ramię włączenia A — niedrobnokomórkowy rak płuca

14. Zaawansowany płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy NSCLC
15. Progresja choroby po wcześniejszym udokumentowaniu korzyści klinicznej, zdefiniowanej jako posiadanie co najmniej jednego skanu wykazującego co najmniej stabilną chorobę (SD), w leczeniu pierwszego rzutu monoterapią anty-PD-1

16. Wcześniej otrzymywane i tolerowane monoterapia niwolumabem lub pembrolizumabem lub immunoterapia dubletowa, taka jak terapia niwolumabem/ipilimumabem (i była to ostatnia terapia przed włączeniem)

    Ramię włączenia B — Zaawansowane guzy lite

17. Pacjenci z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym z progresją w trakcie terapii anty-PD-1, zaawansowany TNBC z progresją w trakcie terapii anty-PD-1 oraz pacjenci z NSCLC z progresją w trakcie leczenia inhibitorami punktów kontrolnych i chemioterapią pierwszego rzutu. Uwzględnione zostaną również guzy lite o wysokim wskaźniku MSI określone na podstawie lokalnych testów na obecność MSI/MMR.
18. Dowody na progresję choroby po uzyskaniu korzyści klinicznej, zdefiniowanej jako co najmniej jedno badanie wykazujące co najmniej SD podczas ostatniego leczenia inhibitorem PD-1.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
2. Historia jakichkolwiek toksyczności Stopnia 3 lub 4 do wcześniejszego leczenia CPI
3. Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatów atezolizumabu lub tyragolumabu
4. Ostatnia immunoterapia ≤21 dni i działania niepożądane związane z immunoterapią stopnia ≥ 1, z wyjątkiem łysienia.
5. Stosowanie ogólnoustrojowych środków immunostymulujących (w tym między innymi interferonu i interleukiny 2 [IL-2]) ≤28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.

6. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas toku studiów, z następującymi wyjątkami:

   • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na kontrast).
   • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np.
7. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie zapotrzebowania na taką szczepionkę w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu lub tiragolumabu
8. Niekontrolowany ból związany z guzem

9. Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

   • Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

10. Wymóg stosowania denosumabu w trakcie badania. Pacjenci otrzymujący denosumab z jakiegokolwiek powodu (w tym z hiperkalcemią) muszą wyrazić chęć i kwalifikować się do otrzymywania zamiast tego bisfosfonianu podczas badania.
11. Radioterapia szerokopolowa (w tym terapeutyczne izotopy promieniotwórcze, takie jak stront 89) podana ≤28 dni lub promieniowanie w ograniczonym polu do leczenia paliatywnego ≤7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub brak poprawy po skutkach ubocznych takiej terapii.
12. Duże zabiegi chirurgiczne ≤28 dni od rozpoczęcia stosowania badanego leku lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤7 dni. Nie trzeba czekać po umieszczeniu cewnika przez port.
13. Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do OUN. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię lub zabieg chirurgiczny z powodu przerzutów do mózgu, kwalifikują się, jeśli terapia została zakończona co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i nie ma dowodów na progresję choroby ośrodkowego układu nerwowego, łagodne objawy neurologiczne i nie jest wymagana przewlekła terapia kortykosteroidami. Dozwolona jest terapia przeciwdrgawkowa w stabilnej dawce.
14. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
15. Samice w ciąży lub karmiące

16. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej

    • Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).

17. Niekontrolowana cukrzyca. Pacjenci z cukrzycą typu II kwalifikują się, jeśli wymagają jedynie doustnych leków hipoglikemizujących, a poziom glukozy we krwi na czczo wynosi ≤120. Pacjenci z cukrzycą typu I kwalifikują się, jeśli HbA1c wynosi ≤7%.
18. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa (patrz Załącznik B)
19. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych

20. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej)

    • Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX) są dopuszczeni.

21. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (-1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub -12 mg/dl wapnia lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy - GGN).

22. Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane (patrz Dodatek F, aby uzyskać bardziej wyczerpującą listę chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności), z następującymi wyjątkami:

    • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
    • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę

    • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

      • Wysypka musi pokrywać ˂ 10% powierzchni ciała
      • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
      • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
23. Poważne aktywne zakażenie w ciągu 4 tygodni leczenia (w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc) lub inny poważny stan chorobowy, który może upośledzać zdolność pacjenta do otrzymania leczenia zgodnego z protokołem.
24. Znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV); Badanie HBV i HCV nie jest wymagane jako część tego badania.
25. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV1 lub 2); Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany jako część tego badania
26. Dodatni wynik testu immunoglobuliny M (IgM) wirusa Epsteina-Barr (EBV) wirusowego antygenu kapsydowego (VCA) podczas badania przesiewowego. Test EBV PCR należy wykonać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu wykrycia ostrej infekcji lub podejrzenia przewlekłej aktywnej infekcji. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu EBV PCR są wykluczeni.
27. Aktywna gruźlica
28. W opinii Badacza każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
29. Ma drugi pierwotny nowotwór złośliwy, który w ocenie badacza i sponsora może wpływać na interpretację wyników.
30. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu.
31. Wcześniejsze leczenie immunoreceptorem limfocytów T z immunoglobuliną i immunoreceptorowymi przeciwciałami terapeutycznymi opartymi na motywach hamujących opartych na tyrozynie (TIGIT).

32. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.

    Grupa wykluczenia A Niedrobnokomórkowy rak płuca

33. Leczenie interwencyjne schematem innym niż CPI przed włączeniem do tego badania.

34. NSCLC z aktywującą mutacją EGFR lub onkogenem fuzyjnym ALK

    • Dla pacjentów z histologią niepłaskonabłonkowego NSCLC: nieznany status EGFR i/lub ALK wymaga wykonania badań
    • Dla pacjentów z histologią płaskonabłonkowego NSCLC: nieznany status EGFR i/lub ALK nie wymaga wyników badań przesiewowych. Jednak wykluczenie jest stosowane, jeśli wiadomo, że status jednego z onkogenów kierowcy jest pozytywny.
    • Dla pacjentów z NSCLC o mieszanej histologii: nieznany status EGFR i/lub ALK wymaga badania przesiewowego Uwaga: status ALK i/lub EGFR można ocenić lokalnie lub poddać badaniom w laboratorium centralnym. Jeśli status ALK i/lub EGFR jest oceniany lokalnie, należy przeprowadzić badanie tkanki lub cytologii przy użyciu zwalidowanego testu zatwierdzonego przez FDA. Jeśli próbki są przesyłane do badań w laboratorium centralnym, wymaganych jest pięć dodatkowych szkiełek.

35. Znana rearanżacja onkogenu c-ros 1 (ROS1): badanie ROS1 podczas badań przesiewowych nie jest wymagane do włączenia do badania; jednakże pacjenci ze znanymi rearanżacjami ROS1 są wykluczeni.

    Ramię wykluczające B — zaawansowane guzy lite

36. Wcześniejsze leczenie terapeutycznymi przeciwciałami anty-TIGIT.
37. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu tiragolumabu.