Atezolizumab a tiragolumab u pacientů s NSCLC nebo pokročilými solidními nádory, kteří byli dříve léčeni inhibitorem PD-1

Kritéria pro zařazení:

1. Skóre stavu výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 - 1 (příloha A).

2. Adekvátní hematologická funkce definovaná jako:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL s jednou výjimkou: Pacienti s benigní etnickou neutropenií (BEN): ANC >1300/μL
   • Počet lymfocytů ≥0,5 × 109/l (500/µl)
   • Hemoglobin (Hgb) ≥9 g/dl (pro splnění tohoto kritéria lze pacientům podat transfuzi)
   • Krevní destičky ≥100 000/µL (bez transfuze, do 7 dnů od zařazení)

3. Přiměřená funkce jater definovaná jako:

   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pacienti se známým Gilbertovým syndromem: hladina bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN)
4. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 μmol/L) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle výpočtu Cockcroft Gaultova vzorce
5. U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 1,5 × ULN. Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim.

6. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání

   • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ). Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo požadavky.
   • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání
7. Pacienti mužského pohlaví s partnerkou ve fertilním věku nebo těhotnou partnerkou musí zůstat abstinenti (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom, musí se také zdržet darování spermatu během období léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Muži se také musí během své účasti ve studii zdržet darování spermatu
8. Věk ≥18 let.
9. Ochota poskytnout novou biopsii nádoru před léčbou.
10. Ochota a schopnost dodržovat studijní a navazující postupy.
11. Schopnost porozumět povaze této studie a dát písemný informovaný souhlas.
12. Onemocnění měřitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1.

13. Asymptomatičtí pacienti s léčenými nebo neléčenými lézemi CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

    • Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 musí být přítomno mimo CNS.
    • Pacient nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy.
    • Pacient nepodstoupil stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před zahájením studijní léčby, radioterapii celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo neurochirurgickou resekci během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
    • Pacient nemá trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS.
    • Pokud pacient dostává antikonvulzivní léčbu, dávka se považuje za stabilní.

    Inkluzní rameno A – nemalobuněčný karcinom plic

14. Pokročilý skvamózní nebo neskvamózní NSCLC
15. Progrese onemocnění po předchozím zdokumentovaném klinickém přínosu, definovaném jako alespoň jeden sken prokazující alespoň stabilní onemocnění (SD), při léčbě první linie monoterapií anti-PD-1

16. Dříve užívané a tolerované nivolumab nebo pembrolizumab v monoterapii nebo imunoterapeutické dublety, jako je léčba nivolumabem/ipilimumabem (a byla poslední terapií před zařazením)

    Inkluzní rameno B – pokročilé solidní nádory

17. Pacienti s pokročilým RCC, progredující na anti-PD-1 terapii, Advanced TNBC, progredující na anti-PD-1 terapii, a pacienti s NSCLC s progresí na inhibitorech kontrolního bodu plus chemoterapii v nastavení první linie. Budou také zahrnuty solidní nádory s vysokým MSI, jak jsou definovány lokálním testováním na MSI/MMR.
18. Důkaz progrese onemocnění po obdržení klinického přínosu, definovaný jako alespoň jeden sken prokazující alespoň SD, během poslední léčby inhibitorem PD-1.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
2. Anamnéza jakékoli toxicity 3. nebo 4. stupně po předchozí léčbě CPI
3. Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravků atezolizumab nebo tiragolumab
4. Poslední imunoterapie ≤ 21 dní a nežádoucí účinky související s imunoterapií ≥ 1. stupně, s výjimkou alopecie.
5. Použití systémových imunostimulačních činidel (včetně, aniž by byl výčet omezující, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) ≤ 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaných léčiv.

6. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a anti-TNF-látky) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během průběhu studia s následujícími výjimkami:

   • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).
   • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), inhalační kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
7. Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny v průběhu studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu nebo tiragolumabu
8. Nekontrolovaná bolest související s nádorem

9. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

   • Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).

10. Požadavek na použití denosumabu během studie. Pacienti, kteří dostávají denosumab z jakéhokoli důvodu (včetně hyperkalcémie), musí být během studie ochotni a způsobilí místo toho dostávat bisfosfonát.
11. Široká pole radioterapie (včetně terapeutických radioizotopů, jako je stroncium 89) podávaná < 28 dní nebo omezené pole záření pro paliaci < 7 dní před zahájením studovaného léku nebo se nezotavila z vedlejších účinků takové terapie.
12. Velké chirurgické zákroky ≤ 28 dnů od zahájení studie léku nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů. Po umístění port-a-cath není vyžadováno žádné čekání.
13. Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy do CNS. Pacienti, kteří podstoupili ozařování nebo chirurgický zákrok kvůli mozkovým metastázám, jsou vhodní, pokud byla terapie dokončena alespoň 2 týdny před vstupem do studie a není prokázána progrese onemocnění centrálního nervového systému, mírné neurologické příznaky a není potřeba chronická léčba kortikosteroidy. Antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce je povolena.
14. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
15. Březí nebo kojící samice

16. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku počítačovou tomografií (CT)

    • Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

17. Nekontrolovaný diabetes mellitus. Pacienti s diabetem typu II jsou způsobilí, pokud potřebují pouze perorální hypoglykemická činidla a hladina glukózy v krvi nalačno je ≤120. Pacienti s diabetem typu I jsou způsobilí, pokud je HbAlc ≤ 7 %.
18. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris (viz Příloha B)
19. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze

20. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)

    • Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.

21. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (-1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo vápníku -12 mg/dl nebo korigovaného sérového vápníku -ULN).

22. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza (podrobnější seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků naleznete v příloze F), s následujícími výjimkami:

    • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
    • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu

    • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

      • Vyrážka musí pokrývat ˂ 10 % plochy povrchu těla
      • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
      • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
23. Závažná aktivní infekce během 4 týdnů léčby (včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie) nebo jiný závažný základní zdravotní stav, který by narušil schopnost pacienta podstoupit protokolární léčbu.
24. Známá aktivní infekce hepatitidou B (HBV) nebo C (HCV); Testování HBV a HCV není součástí této studie.
25. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV1 nebo 2); Testování na HIV není součástí této studie
26. Pozitivní test viru Epstein-Barrové (EBV) virového kapsidového antigenu (VCA) imunoglobulinu M (IgM) při screeningu. Test EBV PCR by měl být proveden podle klinické indikace ke screeningu akutní infekce nebo podezření na chronickou aktivní infekci. Pacienti s pozitivním EBV PCR testem jsou vyloučeni.
27. Aktivní tuberkulóza
28. Podle názoru zkoušejícího jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
29. Má druhou primární malignitu, která podle úsudku zkoušejícího a sponzora může ovlivnit interpretaci výsledků.
30. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.
31. Předchozí léčba imunoreceptorem proti T-buňkám s imunoglobulinem a terapeutickými protilátkami imunoreceptorových tyrosinových domén inhibičních motivů (TIGIT).

32. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie.

    Vylučující rameno A Nemalobuněčný karcinom plic

33. Intervenční léčba jiným režimem než CPI před zařazením do této studie.

34. NSCLC s aktivační mutací EGFR nebo fúzním onkogenem ALK

    • U pacientů s histologií neskvamózního NSCLC: neznámý stav EGFR a/nebo ALK vyžaduje testování
    • U pacientů s histologií dlaždicového NSCLC: neznámý stav EGFR a/nebo ALK nevyžaduje výsledky testů při screeningu. Vyloučení se však použije, pokud je známo, že stav některého z onkogenů řidiče je pozitivní.
    • Pro pacienty s NSCLC se smíšenou histologií: neznámý stav EGFR a/nebo ALK vyžaduje testování při screeningu Poznámka: Stav ALK a/nebo EGFR lze hodnotit lokálně nebo je možné jej odeslat k centrálnímu laboratornímu testování. Pokud je stav ALK a/nebo EGFR hodnocen lokálně, musí být provedeno testování na tkáni nebo cytologii pomocí validovaného testu schváleného FDA. Pokud se vzorky předkládají k centrálnímu laboratornímu testování, je vyžadováno pět dalších sklíček.

35. Známé přeuspořádání c-ros onkogenu 1 (ROS1): testování ROS1 při screeningu není pro zařazení do studie vyžadováno; pacienti se známými přestavbami ROS1 jsou však vyloučeni.

    Vylučovací rameno B – pokročilé solidní nádory

36. Předchozí léčba terapeutickými protilátkami anti-TIGIT.
37. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku lékové formy tiragolumabu.