Atezolizumab y tiragolumab en pacientes con NSCLC o tumores sólidos avanzados que han recibido tratamiento previo con un inhibidor de PD-1

Criterios de inclusión:

1. Puntuación de estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1 (Apéndice A).

2. Función hematológica adecuada definida como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL con una excepción: Pacientes con neutropenia étnica benigna (BEN): ANC >1300/ μL
   • Recuento de linfocitos ≥0,5 × 109/L (500/µL)
   • Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dL (los pacientes pueden recibir transfusión para cumplir con este criterio)
   • Plaquetas ≥100 000/µL (sin transfusión, dentro de los 7 días posteriores a la inscripción)

3. Función hepática adecuada definida como:

   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN (pacientes con síndrome de Gilbert conocido: nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x ULN)
4. Función renal adecuada definida como creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dl (133 μmol/l) o aclaramiento de creatinina calculado ≥30 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft Gault
5. Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤1.5 × ULN. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable.

6. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de

   • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ). La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o requisitos locales.
   • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de
7. Los pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil o una pareja femenina embarazada deben permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón y también deben abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento y durante los 5 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados. Los hombres también deben abstenerse de donar esperma durante su participación en el estudio.
8. Edad ≥18 años.
9. Voluntad de proporcionar una nueva biopsia tumoral previa al tratamiento.
10. Disposición y capacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
11. Capacidad para comprender la naturaleza de este estudio y dar su consentimiento informado por escrito.
12. Enfermedad medible por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.

13. Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas o no tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

    • La enfermedad medible, según RECIST v1.1, debe estar presente fuera del SNC.
    • El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
    • El paciente no se ha sometido a radioterapia estereotáctica en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia de todo el cerebro en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o resección neuroquirúrgica en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
    • El paciente no tiene un requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC.
    • Si el paciente está recibiendo terapia anticonvulsiva, la dosis se considera estable.

    Brazo de inclusión A: cáncer de pulmón de células no pequeñas

14. NSCLC escamoso o no escamoso avanzado
15. Progresión de la enfermedad después de un beneficio clínico previo documentado, definida como tener al menos una exploración que demuestre al menos enfermedad estable (SD), en tratamiento de primera línea con monoterapia anti-PD-1

16. Monoterapia o dobletes de inmunoterapia con nivolumab o pembrolizumab previamente recibidos y tolerados, como la terapia con nivolumab/ipilimumab (y fue la última terapia antes de la inscripción)

    Grupo de inclusión B: tumores sólidos avanzados

17. Pacientes con RCC avanzado que progresa con la terapia anti-PD-1, TNBC avanzado que progresa con la terapia anti-PD-1 y pacientes con NSCLC que progresa con inhibidores de puntos de control más quimioterapia en el entorno de primera línea. También se incluirán los tumores sólidos con alto MSI según lo definido por las pruebas locales para MSI/MMR.
18. Evidencia de progresión de la enfermedad después de recibir el beneficio clínico, definido como tener al menos una exploración que demuestre al menos SD, durante el tratamiento más reciente con un inhibidor de PD-1.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
2. Antecedentes de cualquier toxicidad de Grado 3 o 4 a un tratamiento previo con CPI
3. Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de las formulaciones de atezolizumab o tiragolumab
4. Inmunoterapia más reciente ≤21 días y efectos secundarios relacionados con la inmunoterapia de ≥ Grado 1, con la excepción de la alopecia.
5. Uso de agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) ≤28 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio.

6. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el curso del estudio, con las siguientes excepciones:

   • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
   • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
7. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el transcurso del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab o tiragolumab
8. Dolor relacionado con el tumor no controlado

9. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

   • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

10. Requerimiento de uso de denosumab durante el estudio. Los pacientes que reciben denosumab por cualquier motivo (incluida la hipercalcemia) deben estar dispuestos y ser elegibles para recibir un bisfosfonato en su lugar durante el estudio.
11. Radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) administrada ≤28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
12. Procedimientos quirúrgicos mayores ≤28 días de haber comenzado el fármaco del estudio, o procedimientos quirúrgicos menores ≤7 días. No es necesario esperar después de la colocación del port-a-cath.
13. Metástasis del SNC sintomáticas, no tratadas o en progresión activa. Los pacientes que han recibido radiación o cirugía por metástasis cerebrales son elegibles si la terapia se completó al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio y no hay evidencia de progresión de la enfermedad del sistema nervioso central, síntomas neurológicos leves y no requieren terapia crónica con corticosteroides. Se permite la terapia anticonvulsiva a una dosis estable.
14. Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
15. Hembras gestantes o lactantes

16. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección

    • Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

17. Diabetes mellitus no controlada. Los pacientes con diabetes tipo II son elegibles si solo requieren agentes hipoglucemiantes orales y el nivel de glucosa en sangre en ayunas es ≤120. Los pacientes con diabetes tipo I son elegibles si la HbAlc es ≤7%.
18. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable (consulte el Apéndice B)
19. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea

20. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)

    • Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).

21. Hipercalcemia no controlada o sintomática (-1,5 mmol/L de calcio ionizado o calcio -12 mg/dL o calcio sérico corregido -LSN).

22. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice F para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias), con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

    • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

      • La erupción debe cubrir ˂ 10% del área de superficie corporal
      • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
      • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
23. Infección activa grave dentro de las 4 semanas posteriores al tratamiento (incluida, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave) u otra afección médica subyacente grave que podría afectar la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo.
24. Infección activa conocida por hepatitis B (VHB) o C (VHC); Las pruebas de VHB y VHC no son necesarias como parte de este estudio.
25. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH1 o 2); No se requiere la prueba del VIH como parte de este estudio.
26. Prueba positiva de inmunoglobulina M (IgM) del antígeno de la cápside viral (VCA) del virus de Epstein-Barr (EBV) en la selección. Se debe realizar una prueba de PCR de EBV según esté clínicamente indicado para detectar una infección aguda o sospecha de infección crónica activa. Se excluyen los pacientes con una prueba de PCR para VEB positiva.
27. Tuberculosis activa
28. En opinión del Investigador, cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
29. Tiene una segunda neoplasia maligna primaria que, a juicio del investigador y del patrocinador, puede afectar la interpretación de los resultados.
30. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.
31. Tratamiento previo con inmunorreceptores de células T con inmunoglobulina e inmunorreceptores de dominios de motivo de inhibición basados ​​en tirosina (TIGIT) con anticuerpos terapéuticos.

32. Procedimiento de cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio.

    Grupo de exclusión A Cáncer de pulmón de células no pequeñas

33. Tratamiento de intervención con un régimen que no sea CPI antes de la inscripción en este estudio.

34. NSCLC con una mutación activadora de EGFR o un oncogén de fusión ALK

    • Para pacientes con histología de NSCLC no escamoso: el estado desconocido de EGFR y/o ALK requiere pruebas
    • Para pacientes con histología de NSCLC escamoso: el estado desconocido de EGFR y/o ALK no requiere resultados de prueba en la selección. Sin embargo, se aplica la exclusión si se sabe que el estado de cualquiera de los oncogenes impulsores es positivo.
    • Para pacientes con NSCLC de histología mixta: el estado de EGFR y/o ALK desconocido requiere pruebas en la selección Nota: el estado de ALK y/o EGFR puede evaluarse localmente o enviarse para pruebas de laboratorio central. Si el estado de ALK y/o EGFR se evalúa localmente, las pruebas deben realizarse en tejido o citología utilizando una prueba validada aprobada por la FDA. Si las muestras se envían para análisis de laboratorio central, se requieren cinco portaobjetos adicionales.

35. Reordenamiento conocido del oncogén c-ros 1 (ROS1): la prueba de ROS1 en la selección no es necesaria para la inclusión en el estudio; sin embargo, se excluyen los pacientes con reordenamientos conocidos de ROS1.

    Grupo de exclusión B - Tumores sólidos avanzados

36. Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-TIGIT.
37. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación de tiragolumab.