Атезолизумаб и тираголумаб у пациентов с НМРЛ или прогрессирующими солидными опухолями, ранее получавших лечение ингибитором PD-1

Критерии включения:

1. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Оценка состояния эффективности от 0 до 1 (Приложение A).

2. Адекватная гематологическая функция определяется как:

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл, за одним исключением: пациенты с доброкачественной этнической нейтропенией (ДЭН): АЧН >1300/мкл.
   • Количество лимфоцитов ≥0,5 × 109/л (500/мкл)
   • Гемоглобин (Hgb) ≥9 г/дл (пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию)
   • Тромбоциты ≥100 000/мкл (без переливания, в течение 7 дней после включения)

3. Адекватная функция печени определяется как:

   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​х ВГН (пациенты с известным синдромом Жильбера: уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 х ВГН)
4. Адекватная функция почек определяется как уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​мг/дл (133 мкмоль/л) или расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.
5. Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤1,5 ​​× ВГН. Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии.

6. Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции с частотой неудач

   • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (≥12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для приведения в соответствие с местными правилами или требованиями.
   • Примеры методов контрацепции с частотой неудач
7. Пациенты мужского пола, имеющие партнершу детородного возраста или беременную партнершу, должны соблюдать воздержание (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или пользоваться презервативом, а также воздерживаться от донорства спермы в период лечения и в течение 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарь, овуляция, симптотермальные или постовуляционные методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции. Мужчины также должны воздерживаться от донорства спермы во время участия в исследовании.
8. Возраст ≥18 лет.
9. Готовность предоставить новую биопсию опухоли до лечения.
10. Готовность и способность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.
11. Способность понять характер этого исследования и дать письменное информированное согласие.
12. Измеряемое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1.

13. Бессимптомные пациенты с леченными или нелеченными поражениями ЦНС имеют право на участие, при условии, что выполняются все следующие критерии:

    • Поддающееся измерению заболевание, согласно RECIST v1.1, должно присутствовать за пределами ЦНС.
    • У пациента нет истории внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг.
    • Пациент не подвергался стереотаксической лучевой терапии в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, лучевой терапии всего головного мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или нейрохирургической резекции в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
    • У пациента нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС.
    • Если пациент получает противосудорожную терапию, доза считается стабильной.

    Включение Группа A — немелкоклеточный рак легкого

14. Распространенный плоскоклеточный или неплоскоклеточный НМРЛ
15. Прогрессирование заболевания после предшествующей документально подтвержденной клинической пользы, определяемой как наличие по крайней мере одного сканирования, демонстрирующего по крайней мере стабильное заболевание (SD), при лечении первой линии монотерапией анти-PD-1.

16. Ранее получали и переносили монотерапию ниволумабом или пембролизумабом или двойные иммунотерапевтические препараты, такие как терапия ниволумабом/ипилимумабом (и это была последняя терапия перед включением в исследование)

    Группа включения B — распространенные солидные опухоли

17. Пациенты с распространенным ПКР, прогрессирующим на терапии анти-PD-1, распространенным ТНРМЖ, прогрессирующим на терапии анти-PD-1, и пациентами с НМРЛ, прогрессирующим на ингибиторах контрольных точек в сочетании с химиотерапией в условиях первой линии. Также будут включены солидные опухоли с высоким уровнем MSI, определенные местным тестированием на MSI/MMR.
18. Доказательства прогрессирования заболевания после получения клинической пользы, определяемой как наличие по крайней мере одного сканирования, демонстрирующего по крайней мере SD, во время последнего лечения ингибитором PD-1.

Критерий исключения:

1. История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
2. История любой токсичности 3 или 4 степени по отношению к предшествующему лечению CPI
3. Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту препаратов атезолизумаба или тираголумаба.
4. Последняя иммунотерапия ≤21 дня и побочные эффекты, связанные с иммунотерапией ≥ 1 степени, за исключением алопеции.
5. Использование системных иммуностимуляторов (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) ≤28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемых препаратов.

6. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-препараты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов в течение течение обучения, за следующими исключениями:

   • Пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократно импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании.
   • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), ингаляционные кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
7. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине в ходе исследования или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба или тираголумаба
8. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

9. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

   • Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), подходят для участия в исследовании.

10. Требования к использованию деносумаба во время исследования. Пациенты, получающие деносумаб по любой причине (включая гиперкальциемию), должны иметь желание и право на получение бисфосфоната вместо этого во время исследования.
11. Широкопольная лучевая терапия (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций 89), назначаемая за ≤28 дней, или ограниченная радиация для паллиативной терапии за ≤7 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправившаяся от побочных эффектов такой терапии.
12. Обширные хирургические вмешательства ≤28 дней от начала приема исследуемого препарата или малые хирургические вмешательства ≤7 дней. После установки катетера не требуется ждать.
13. Симптоматические, нелеченые или активно прогрессирующие метастазы в ЦНС. Пациенты, перенесшие лучевую или хирургическую операцию по поводу метастазов в головной мозг, имеют право на участие, если терапия была завершена не менее чем за 2 недели до включения в исследование, и нет признаков прогрессирования заболевания центральной нервной системы, легких неврологических симптомов и нет необходимости в длительной терапии кортикостероидами. Разрешена противосудорожная терапия в стабильной дозе.
14. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
15. Беременные или кормящие самки

16. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки

    • Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в поле облучения (фиброз).

17. Неконтролируемый сахарный диабет. Пациенты с диабетом II типа имеют право на участие, если им требуются только пероральные гипогликемические средства, а уровень глюкозы в крови натощак составляет ≤120. Пациенты с диабетом I типа имеют право на участие, если HbAlc составляет ≤7%.
18. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия (см. Приложение B)
19. История лептоменингиальной болезни

20. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)

    • Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).

21. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (-1,5 ммоль/л ионизированного кальция или кальция -12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке -ВГН).

22. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз (более полный список аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов см. в Приложении F), за следующими исключениями:

    • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
    • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

    • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

      • Сыпь должна покрывать ˂ 10% площади поверхности тела.
      • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
      • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
23. Серьезная активная инфекция в течение 4 недель после лечения (включая, помимо прочего, госпитализацию в связи с осложнениями инфекции, бактериемией или тяжелой пневмонией) или другое серьезное основное заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать лечение по протоколу.
24. Известный активный гепатит B (HBV) или C (HCV); В рамках данного исследования тестирование на ВГВ и ВГС не требуется.
25. Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ 1 или 2); Тестирование на ВИЧ не требуется в рамках этого исследования
26. Положительный тест вируса Эпштейна-Барр (EBV) на вирусный капсидный антиген (VCA) на иммуноглобулин M (IgM) при скрининге. ПЦР-тест на EBV следует проводить по клиническим показаниям для скрининга острой инфекции или подозрения на хроническую активную инфекцию. Пациенты с положительным ПЦР-тестом на EBV исключаются.
27. Активный туберкулез
28. По мнению исследователя, любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают применение исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
29. Имеет второе первичное злокачественное новообразование, которое, по мнению исследователя и спонсора, может повлиять на интерпретацию результатов.
30. Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол.
31. Предшествующее лечение анти-Т-клеточным иммунорецептором с иммуноглобулином и терапевтическими антителами на основе мотива ингибирования иммунорецептора на основе тирозина (TIGIT).

32. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.

    Группа исключения A Немелкоклеточный рак легкого

33. Промежуточное лечение по схеме, отличной от CPI, до включения в это исследование.

34. НМРЛ с активирующей мутацией EGFR или слитым онкогеном ALK

    • Для пациентов с гистологией неплоскоклеточного НМРЛ: неизвестный статус EGFR и/или ALK требует тестирования
    • Для пациентов с гистологически плоскоклеточным НМРЛ: неизвестный статус EGFR и/или ALK не требует результатов тестов при скрининге. Однако исключение применяется, если известно, что статус любого онкогена-драйвера положительный.
    • Для пациентов с НМРЛ со смешанной гистологией: неизвестный статус EGFR и/или ALK требует тестирования при скрининге. Если статус ALK и/или EGFR оценивается на месте, необходимо провести тестирование ткани или цитологии с использованием утвержденного теста, одобренного FDA. Если образцы отправляются на анализ в центральную лабораторию, требуется пять дополнительных предметных стекол.

35. Известная реаранжировка онкогена 1 (ROS1) c-ros: тестирование ROS1 при скрининге не требуется для включения в исследование; однако пациенты с известными перестройками ROS1 исключены.

    Группа исключения B — запущенные солидные опухоли

36. Предварительное лечение терапевтическими антителами против TIGIT.
37. Известная гиперчувствительность к любому компоненту препарата тираголумаба.