Atezolizumabe e Tiragolumabe em Pacientes com NSCLC ou Tumores Sólidos Avançados que Tiveram Tratamento Anterior com um Inibidor de PD-1

Critério de inclusão:

1. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 - 1 (Apêndice A).

2. Função hematológica adequada definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL com uma exceção: Pacientes com neutropenia étnica benigna (BEN): ANC >1300/μL
   • Contagem de linfócitos ≥0,5 × 109/L (500/µL)
   • Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dL (os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério)
   • Plaquetas ≥100.000/µL (sem transfusão, dentro de 7 dias após a inscrição)

3. Função hepática adequada definida como:

   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x o limite superior do normal (LSN)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (pacientes com síndrome de Gilbert conhecida: nível de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN)
4. Função renal adequada definida como creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL (133 μmol/L) ou depuração de creatinina calculada ≥30 mL/min, conforme calculado pela fórmula de Cockcroft Gault
5. Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤1,5 ​​× LSN. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável.

6. Para mulheres com potencial para engravidar: concordar em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha de

   • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ). A definição de potencial para engravidar pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou requisitos locais.
   • Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha de
7. Pacientes do sexo masculino com parceira em idade fértil ou parceira grávida devem permanecer abstinentes (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo também devem abster-se de doar esperma durante o período de tratamento e por 5 meses após a última dose do medicamento do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção. Os homens também devem abster-se de doar esperma durante a sua participação no estudo
8. Idade ≥18 anos.
9. Disposição para fornecer uma nova biópsia tumoral pré-tratamento.
10. Disposição e capacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.
11. Capacidade de entender a natureza deste estudo e dar consentimento informado por escrito.
12. Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.

13. Pacientes assintomáticos com lesões do SNC tratadas ou não tratadas são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

    • Doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1, deve estar presente fora do SNC.
    • O paciente não tem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal.
    • O paciente não foi submetido a radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo ou ressecção neurocirúrgica dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
    • O paciente não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doença do SNC.
    • Se o paciente estiver recebendo terapia anticonvulsivante, a dose é considerada estável.

    Braço de inclusão A - Câncer de pulmão de células não pequenas

14. NSCLC escamoso ou não escamoso avançado
15. Progressão da doença após benefício clínico prévio documentado, definido como tendo pelo menos um exame demonstrando pelo menos doença estável (SD), no tratamento de primeira linha com monoterapia anti-PD-1

16. Nivolumab ou monoterapia com pembrolizumab previamente recebida e tolerada ou duplas de imunoterapia, como terapia com nivolumab/ipilimumab (e foi a última terapia antes da inscrição)

    Braço de inclusão B - Tumores sólidos avançados

17. Pacientes com RCC avançado, progredindo com terapia anti-PD-1, TNBC avançado, progredindo com terapia anti-PD-1 e pacientes com NSCLC progredindo com inibidores de check-point mais quimioterapia no cenário de primeira linha. Tumores sólidos com alto índice de MSI, conforme definido por testes locais para MSI/MMR, também serão incluídos.
18. Evidência de progressão da doença após receber benefício clínico, definida como tendo pelo menos uma varredura demonstrando pelo menos SD, durante o tratamento mais recente com inibidor de PD-1.

Critério de exclusão:

1. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
2. História de qualquer toxicidade de Grau 3 ou 4 a um tratamento anterior com CPI
3. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente das formulações de atezolizumabe ou tiragolumabe
4. Imunoterapia mais recente ≤21 dias e efeitos colaterais relacionados à imunoterapia de grau ≥ 1, com exceção de alopecia.
5. Uso de agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) ≤ 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.

6. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o curso do estudo, com as seguintes exceções:

   • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda em baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo.
   • Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
7. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o curso do estudo ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe ou tiragolumabe
8. Dor não controlada relacionada ao tumor

9. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

   • Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

10. Requisito para uso de denosumabe durante o estudo. Os pacientes que estão recebendo denosumabe por qualquer motivo (incluindo hipercalcemia) devem estar dispostos e elegíveis para receber um bisfosfonato enquanto estiverem no estudo.
11. Radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos como estrôncio 89) administrado ≤28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia.
12. Procedimentos cirúrgicos maiores ≤28 dias após o início do medicamento do estudo, ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias. Não é necessário esperar após a colocação de port-a-cath.
13. Metástases do SNC sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa. Os pacientes que receberam radiação ou cirurgia para metástases cerebrais são elegíveis se a terapia foi concluída pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo e não há evidência de progressão da doença no sistema nervoso central, sintomas neurológicos leves e nenhuma necessidade de terapia crônica com corticosteroides. A terapia anticonvulsivante em uma dose estável é permitida.
14. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
15. Fêmeas grávidas ou lactantes

16. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax

    • História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.

17. Diabetes melito não controlado. Os pacientes com diabetes tipo II são elegíveis se necessitarem apenas de agentes hipoglicemiantes orais e o nível de glicose no sangue em jejum for ≤120. Pacientes com diabetes tipo I são elegíveis se HbAlc for ≤7%.
18. Doença cardiovascular significativa, como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável (consulte o Apêndice B)
19. Histórico de doença leptomeníngea

20. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência)

    • Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos.

21. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (-1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou cálcio -12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido -LSN).

22. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla (consulte o Apêndice F para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas), com as seguintes exceções:

    • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo

    • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

      • A erupção deve cobrir ˂ 10% da superfície corporal
      • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
      • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
23. Infecção ativa grave dentro de 4 semanas de tratamento (incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave) ou outra condição médica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber tratamento de protocolo.
24. Infecção ativa conhecida por Hepatite B (HBV) ou C (HCV); O teste de HBV e HCV não é necessário como parte deste estudo.
25. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV1 ou 2); O teste de HIV não é necessário como parte deste estudo
26. Vírus Epstein-Barr positivo (EBV) teste de antígeno do capsídeo viral (VCA) imunoglobulina M (IgM) na triagem. Um teste de EBV PCR deve ser realizado conforme clinicamente indicado para triagem de infecção aguda ou suspeita de infecção crônica ativa. Pacientes com teste de EBV PCR positivo são excluídos.
27. tuberculose ativa
28. Na opinião do investigador, qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
29. Tem uma segunda malignidade primária que, na opinião do investigador e do patrocinador, pode afetar a interpretação dos resultados.
30. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.
31. Tratamento prévio com imunorreceptores anti-células T com imunoglobulina e anticorpos terapêuticos com domínios de motivo de inibição baseados em tirosina imunorreceptor (TIGIT).

32. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo.

    Braço de exclusão A Câncer de pulmão de células não pequenas

33. Tratamento interveniente com um regime diferente de CPI antes da inscrição neste estudo.

34. NSCLC com uma mutação ativadora de EGFR ou oncogene de fusão ALK

    • Para pacientes com histologia não escamosa de NSCLC: status desconhecido de EGFR e/ou ALK requer teste
    • Para pacientes com histologia escamosa de NSCLC: status desconhecido de EGFR e/ou ALK não requer resultados de teste na triagem. No entanto, a exclusão é aplicada se o status de qualquer um dos oncogenes condutores for positivo.
    • Para pacientes com NSCLC de histologia mista: status desconhecido de EGFR e/ou ALK requer teste na triagem Observação: o status de ALK e/ou EGFR pode ser avaliado localmente ou enviado para testes laboratoriais centrais. Se o status de ALK e/ou EGFR for avaliado localmente, o teste deve ser realizado em tecido ou citologia usando um teste validado e aprovado pela FDA. Se as amostras forem enviadas para testes laboratoriais centrais, cinco lâminas adicionais serão necessárias.

35. Rearranjo conhecido do oncogene c-ros 1 (ROS1): o teste de ROS1 na triagem não é necessário para a inclusão no estudo; no entanto, pacientes com rearranjos ROS1 conhecidos são excluídos.

    Braço de Exclusão B - Tumores Sólidos Avançados

36. Tratamento prévio com anticorpos terapêuticos anti-TIGIT.
37. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de tiragolumabe.