Tutkimus pembrolitsumabilla yhdistettynä kaksois-anti-HER2-salpaukseen trastutsumabin ja pertutsumabin kanssa varhaisrintasyöpäpotilailla, joilla on molekyyli-HER2-rikastettu sisäinen alatyyppi (Keyriched-1) (Keyriched-1)

Sisällyttämiskriteerit:

• Naispuoliset osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä vastikään histologisesti vahvistetun HER2neu 2+- tai 3+-rintasyövän diagnoosin kanssa.
• Sinulla on aiemmin hoitamaton, ei-metastaattinen (M0) HER2-rikastettu rintasyöpä, joka on määritelty seuraavaksi yhdistettynä primaarisen kasvaimen (T) ja alueellisen imusolmukkeen (N) asteittaiseksi American Joint Committee on Cancer (AJCC) rintasyövän vaiheistuskriteerien version 7 mukaan. tutkijan arvioima radiologisen ja/tai kliinisen arvion perusteella:

T1c, NO-N2; T2, NO-N2; T3, N0-N2

• Potilaat, joilla on HER2-rikastettu, estrogeeni- ja/tai progesteronireseptoripositiivinen tai negatiivinen rintasyöpä, jotka on määritelty American Society of Clinical Oncologyn (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) -ohjeiden mukaisesti.
• Kolmen kuukauden sisällä ennen seulontavaiheen alkua suoritettavan kasvainkuvauksen saatavuus: rintojen ultraääni ja tietokonetomografia (CT) rintakehän/vatsan tai keuhkojen röntgen/maksan ultraääni, luukuvaus, mammografia tai rintojen magneettikuvaus (MRI) paikallinen standardi).
• Kyky toimittaa keskuslaboratorioon arkistoitu kasvainkudosnäyte tai vähintään kaksi uutta erillistä kasvainydintä primaarisesta kasvaimesta tai kasvainleesion leikkausbiopsia, jota ei ole aiemmin säteilytetty seulonnassa. Formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoslohkot ovat parempia kuin objektilasit. Äskettäin saadut biopsiat ovat parempia kuin arkistoituja kudoksia.

Huomautus: Jos toimitat värjäämättömiä leikattuja objektilaseja, juuri leikatut objektilasit tulee toimittaa testauslaboratorioon 14 päivän kuluessa objektilasien leikkauspäivästä.

Potilaat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät [potilaan on täytettävä kohdat 1–6, jotta hän voidaan ilmoittautua tutkimukseen ja ennen seulontavaiheen alkamista]:

1. Naispotilaat, jotka ovat tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä vähintään 18-vuotiaita ja joilla on juuri histologisesti vahvistettu HER2neu 2+- tai 3+-rintasyöpädiagnoosi.

2. Aikaisemmin hoitamaton, ei-metastaattinen (M0) HER2-rikastettu rintasyöpä, joka määritellään seuraavina yhdistettynä primaarisen kasvaimen (T) ja alueellisten imusolmukkeiden (N) asteittaisena AJCC:n rintasyövän asteituskriteerien version 7 osalta tutkijan arvioimina radiologisten ja /tai kliininen arviointi:

   • T1c, NO-N2;
   • T2, NO-N2;
   • T3, N0-N2.
3. Potilaat, joilla on HER2-rikastettu, estrogeeni- ja/tai progesteronireseptoripositiivinen tai -negatiivinen rintasyöpä ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti.
4. Kolmen kuukauden sisällä ennen seulontavaiheen alkamista tehtyjen kasvainkuvausten saatavuus: rintojen ultraääni ja rintakehän/vatsan tai rintakehän röntgen/maksa-ultraääni, luukuvaus, mammografia tai rintojen MRI (paikallisen standardin mukaan).

5. Kyky toimittaa keskuslaboratorioon arkistoitu kasvainkudosnäyte tai vähintään kaksi uutta erillistä kasvainydintä primaarisesta kasvaimesta tai kasvainleesion leikkausbiopsia, jota ei ole aiemmin säteilytetty seulonnassa. Formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoslohkot ovat parempia kuin objektilasit. Äskettäin saadut biopsiat ovat parempia kuin arkistoituja kudoksia.

   Huomautus: Jos toimitat värjäämättömiä leikattuja objektilaseja, juuri leikatut objektilasit tulee toimittaa testauslaboratorioon 14 päivän kuluessa objektilasien leikkauspäivästä.

6. Naispotilas on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja jos vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

   1. ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä 3 on määritelty TAI
   2. WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteen 3 ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on potilaan tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisymenetelmä.
7. Potilas antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen tutkimukseen osallistumiselle. Potilas voi myös antaa suostumuksensa myöhempään biolääketieteelliseen tutkimukseen. Potilas voi kuitenkin osallistua päätutkimukseen osallistumatta tulevaan biolääketieteelliseen tutkimukseen.
8. Vahvistettu HER2neu (IHC 2+ -status ja amplifikaatio [esim. FISH:n perusteella] tai IHC 3+ -status) kasvaimen tunnistaminen paikallisen patologian perusteella.
9. Vahvistettu HER2-rikastettu tila PAM50-testillä.
10. Vahvistettu HR+ tai HR- tila.

11. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäisen tutkimuslääkityksen antoa. Jos virtsatesti on positiivinen tai rajallinen, vaaditaan seerumin raskaustesti.

    Huomautus: Jos seulontaraskaustestin ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä on kulunut 72 tuntia, on suoritettava toinen raskaustesti (virtsa tai seerumi), jonka tulos on negatiivinen, jotta potilas voi aloittaa tutkimuslääkityksen.

12. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥55 % tai ≥ laitoksen normaalin alaraja (LLN) määritettynä sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniportaisella hankinnalla (MUGA) -skannauksella, joka on suoritettu seulonnassa tai kliinisessä rutiinissa 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä hoitoa jakaminen.
13. Normaali EKG seulonnassa tai kliinisessä rutiinissa 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä hoidon jakamista.
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -suorituskykytila ​​0–1. ECOG-suorituskyvyn tilan arviointi on suoritettava 10 päivän sisällä ennen hoidon aloituspäivää.
15. Riittävä elimen toiminta seuraavan taulukon mukaisesti. Näytteet on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

1. Potilas on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai koinhiboivaan T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40, CD137) tai on osallistunut kliinisiin MK-3475-tutkimuksiin.

2. Potilas on saanut aikaisempaa systeemistä syöpähoitoa, mukaan lukien tutkimusaineet, 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.

   Huomautus: Potilaiden on täytynyt toipua kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon. Potilaat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia.

   Huomautus: Jos potilas sai suuren leikkauksen, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.

3. Potilas on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; kuitenkin intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

4. Potilas osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   Huomautus: Potilaat, jotka ovat tulleet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta. Potilas tulee sulkea pois, jos hän on saanut syöpää tai proliferaatiota estävää tutkimusainetta viimeisen 12 kuukauden aikana.

5. Potilaalla on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

6. Aiempi pahanlaatuinen syöpä, jonka sairausvapaa eloonjääminen on ≤5 vuotta ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista.

   Huomautus: Potilaat, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. ductal carcinoma in situ, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, eivät ole poissuljettuja.

7. Potilaalla on tunnettu yliherkkyys tutkimushoidon komponenteille, sen analogeille, hiiren proteiineille tai jollekin apuaineista.
8. Potilaalla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.

9. Potilaalla on vakava sydän- ja verisuonisairaus, kuten:

   • LVEF <55 %
   • Aiemmin sydäninfarkti, akuutti sepelvaltimotauti tai sepelvaltimon angioplastia/stentointi/ohitusleikkaus viimeisen 6 kuukauden aikana
   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) New York Heart Association (NYHA) luokka I–IV tai aiempi CHF NYHA luokka III tai IV

10. Vaikea ja merkityksellinen samanaikainen sairaus, joka olisi vuorovaikutuksessa sytotoksisten aineiden käytön tai tutkimukseen osallistumisen kanssa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    • Hoitoa vaativat epästabiilit rytmihäiriöt, eli eteistakykardia, jonka syke on ≥100/min levossa, merkittävä kammiotakykardia (kammiotakykardia) tai korkeampi AV-katkos
    • Angina pectoris viimeisen 6 kuukauden aikana, joka vaatii antianginaalääkitystä
    • Kliinisesti merkittävä sydänläppäsairaus
    • Todisteet sydäninfarktista EKG:ssä
    • Huonosti hallittu verenpainetauti (esim. systolinen >180 mmHg tai diastolinen >100 mmHg).

11. Riittämätön elimen toiminta, mukaan lukien, mutta ei rajoitu näihin:

    • maksan vajaatoiminta (Child Pugh -luokka C)
    • keuhkosairaus (vaikea hengenahdistus levossa edenneen pahanlaatuisen kasvaimen komplikaatioiden tai happihoitoa vaativien komplikaatioiden vuoksi).
12. Potilaalla on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
13. Potilaalla on aktiivinen tulehdus, joka vaatii systeemistä hoitoa.

14. Potilaalla on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeeniksi [HBsAg] reaktiiviseksi) tai hepatiitti C (määritelty havaittavissa olevaksi HCV-RNA:ksi [laadullinen] havaitaan).

    Huomautus: Hepatiitti B -testaus vaaditaan kaikilta potilailta seulonnan aikana vakiohoidossa nykyisten varhaisen rintasyövän ohjeiden mukaisesti.

    HIV- ja hepatiitti C -testaus vaaditaan kaikilta potilailta, joilla on merkittäviä riskitekijöitä (katso tarkistuslista alla). On olemassa merkittävä riski, jos jokin tarkistuslistan kohdista koskee potilasta.

    • HIV- ja C-hepatiittiriskin tarkistuslista:
    • Potilaalla on usein vaihtuvia seksikumppaneita.
    • Potilas harrastaa anaaliseksiä.
    • Potilaalla on jo diagnosoitu toinen sukupuolitauti, kuten kuppa tai tippuri.
    • Potilas kärsii huumeiden väärinkäytöstä.
    • Tatuoinnit tai lävistykset ulkomailla viimeisen 4 kuukauden aikana.
    • Positiivinen HIV- ja/tai C-hepatiittitesti.
    • Potilas sai verensiirron ennen vuotta 1992.
    • Potilas on elinsiirron vastaanottaja.
    • Potilaan äidillä on/on ollut HIV ja/tai hepatiitti C.
    • Potilaalla on kohonneet veren maksaarvot (merkittävä hepatiitti C:n riskille).
15. Potilaalla on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
16. Potilaalla on anamneesi tai todisteita kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua , hoitavan tutkijan mielestä.
17. Potilaalla on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.
18. Potilas on raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai suunnittelee imettävänsä tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 7 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.
19. Miespotilaat, joilla on rintasyöpä.
20. Rintasyövän historia.
21. Tekijät, jotka osoittavat huonon noudattamisen riskiä.

22. Patologiset laboratorioarviot:

    • Trombosytopenia > CTCAE-aste 1
    • ALT/AST:n nousu > CTCAE luokka 1
    • Hypokalemia > CTCAE aste 1
    • Neutropenia > CTCAE luokka 1
    • Anemia > CTCAE aste 1
23. Ei-leikkauksellinen rintasyöpä, mukaan lukien tulehduksellinen rintasyöpä.