En undersøgelse med Pembrolizumab i kombination med dobbelt anti-HER2-blokade med trastuzumab og pertuzumab hos tidlige brystkræftpatienter med molekylær HER2-beriget indre subtype (Keyriched-1) (Keyriched-1)

Inklusionskriterier:

• Kvindelige deltagere, som er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med ny histologisk lokalt bekræftet diagnose af HER2neu 2+ eller 3+ brystkræft.
• Har tidligere ubehandlet, ikke-metastatisk (M0) HER2-beriget brystkræft defineret som følgende kombinerede primære tumor (T) og regionale lymfeknuder (N) stadieinddeling i henhold til American Joint Committee on Cancer (AJCC) for brystcancer stadiekriterier version 7 som vurderet af investigator baseret på radiologisk og/eller klinisk vurdering:

T1c, NO-N2; T2, NO-N2; T3, N0-N2

• Patienter med HER2-beriget, østrogen- og/eller progesteronreceptor-positiv eller negativ brystkræft defineret af American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) retningslinjer kan inkluderes.
• Tilgængelighed af tumorbilleddannelse udført inden for tre måneder før start af screeningsfasen: brystultralyd og computertomografi (CT) thorax/abdomen eller thorax/lever ultralyd, knoglescanning, mammografi eller brystmagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) (iht. lokal standard).
• Evne til at levere arkiveret tumorvævsprøve eller mindst to nyligt opnåede separate tumorkerner fra den primære tumor eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet ved screening, til centrallaboratoriet. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv.

Bemærk: Hvis der indsendes ufarvede udskårne objektglas, skal nyklippede objektglas indsendes til testlaboratoriet inden for 14 dage fra datoen for klippet objektglas.

Patienter er kun berettiget til at blive inkluderet i forsøget, hvis alle følgende kriterier gælder [punkt 1-6 skal opfyldes af patienten for at blive tilmeldt forsøget og før starten af ​​screeningsfasen]:

1. Kvindelige patienter, som er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke, med ny histologisk lokalt bekræftet diagnose af HER2neu 2+ eller 3+ brystkræft.

2. Tidligere ubehandlet, ikke-metastatisk (M0) HER2-beriget brystcancer defineret som følgende kombinerede primære tumor (T) og regionale lymfeknude (N) stadieinddeling pr. AJCC for brystcancer stadieinddelingskriterier version 7 som vurderet af investigator baseret på radiologisk og /eller klinisk vurdering:

   • T1c, NO-N2;
   • T2, NO-N2;
   • T3, N0-N2.
3. Patienter med HER2-beriget, østrogen- og/eller progesteronreceptor-positiv eller -negativ brystkræft defineret af ASCO/CAP-retningslinjer.
4. Tilgængeligheden af ​​tumorbilleddannelse udført inden for tre måneder før start af screeningsfasen: brystultralyd og CT thorax/abdomen eller thorax/leverultralyd, knoglescanning, mammografi eller bryst-MR (i henhold til lokal standard).

5. Evne til at levere en arkiveret tumorvævsprøve eller mindst to nyligt opnåede separate tumorkerner fra den primære tumor eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet ved screening, til centrallaboratoriet. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv.

   Bemærk: Hvis der indsendes ufarvede udskårne objektglas, skal nyklippede objektglas indsendes til testlaboratoriet inden for 14 dage fra datoen for klippet objektglas.

6. En kvindelig patient er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og hvis mindst én af følgende forhold gør sig gældende:

   1. ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 3 ELLER
   2. en WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen Bemærk: Afholdenhed er acceptabel, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten.
7. Patienten giver skriftligt informeret samtykke til deltagelse i forsøget. Patienten kan også give samtykke til fremtidig biomedicinsk forskning. Patienten kan dog deltage i hovedforsøget uden at deltage i fremtidig biomedicinsk forskning.
8. Bekræftet HER2neu (IHC 2+ status og amplifikation [f.eks. ved FISH] eller IHC 3+ status) tumoridentifikation ved lokal patologi.
9. Bekræftet HER2-beriget status ved PAM50-test.
10. Bekræftet HR+ eller HR- status.

11. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller grænseoverskridende, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

    Bemærk: I tilfælde af, at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal der udføres en anden graviditetstest (urin eller serum) og skal være negativ, for at patienten kan begynde at få undersøgelsesmedicin.

12. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) på ≥55 % eller ≥ institutionens nedre normalgrænse (LLN) vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning udført ved screening eller udført i klinisk rutine inden for 6 uger før første behandling tildeling.
13. Normalt EKG udført ved screening eller udført i klinisk rutine inden for 6 uger før første behandlingstildeling.
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG præstationsstatus skal udføres inden for 10 dage før datoen for behandlingsstart.
15. Tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel. Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter udelukkes fra forsøget, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. Patienten har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) eller har deltaget i MK-3475 kliniske forsøg.

2. Patienten har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin.

   Bemærk: Patienterne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤grad 1 eller baseline. Patienter med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede.

   Bemærk: Hvis patienten modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

3. Patienten har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

4. Patienten deltager i øjeblikket i eller har deltaget i et forsøg med et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   Bemærk: Patienter, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel. Patienten bør udelukkes, hvis hun har modtaget et forsøgsmiddel med anti-cancer eller anti-proliferativ hensigt inden for de sidste 12 måneder.

5. Patienten har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

6. Tidligere malignitet med en sygdomsfri overlevelse på ≤5 år før underskrivelse af informeret samtykke.

   Bemærk: Patienter med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. duktalt karcinom in situ, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.

7. Patienten har en kendt overfølsomhed over for komponenterne i undersøgelsesterapien, dens analoger, murine proteiner eller et hvilket som helst af hjælpestofferne.
8. Patienten har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

9. Patienten har en betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom:

   • LVEF <55 %
   • Anamnese med myokardieinfarkt, akut koronarsyndrom eller koronar angioplastik/stenting/bypasstransplantation inden for de seneste 6 måneder
   • Kongestiv hjertesvigt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klasse I-IV eller historie med CHF NYHA klasse III eller IV

10. Alvorlig og relevant komorbiditet, der ville interagere med anvendelsen af ​​cytotoksiske midler eller deltagelse i forsøget, herunder, men ikke begrænset til:

    • Ustabile arytmier, der kræver behandling, dvs. atriel takykardi med en hjertefrekvens ≥100/min i hvile, signifikant ventrikulær arytmi (ventrikulær takykardi) eller højere grad af AV-blok
    • Angina pectoris inden for de sidste 6 måneder, der har krævet anti-anginal medicin
    • Klinisk signifikant hjerteklapsygdom
    • Bevis for myokardieinfarkt på elektrokardiogram (EKG)
    • Dårligt kontrolleret hypertension (f. systolisk >180 mm Hg eller diastolisk >100 mm Hg).

11. Utilstrækkelig organfunktion, herunder men ikke begrænset til:

    • nedsat leverfunktion (Child Pugh klasse C)
    • lungesygdom (alvorlig dyspnø i hvile på grund af komplikationer af fremskreden malignitet eller krævende iltbehandling).
12. Patienten har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
13. Patienten har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.

14. Patienten har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitis C (defineret som påviselig HCV RNA [kvalitativ] er påvist).

    Bemærk: Test af hepatitis B er påkrævet hos alle patienter under screening som standardbehandling i henhold til gældende retningslinjer for tidlig brystkræft.

    HIV- og hepatitis C-test er påkrævet hos alle patienter med betydelige risikofaktorer (se tjekliste nedenfor). Der er en betydelig risiko, hvis et af punkterne på tjeklisten gælder for patienten.

    • Hiv og hepatitis C risiko tjekliste:
    • Patienten har ofte skiftende seksuelle partnere.
    • Patienten praktiserer analsex.
    • Patienten er allerede blevet diagnosticeret med en anden seksuelt overført infektion, såsom syfilis eller gonoré.
    • Patienten lider af stofmisbrug.
    • Tatoveringer eller piercinger i udlandet inden for de sidste 4 måneder.
    • Tilstedeværelse af en positiv HIV- og/eller hepatitis C-test.
    • Patienten modtog en blodtransfusion før 1992.
    • Patienten er organtransplanteret.
    • Patientens mor har/havde hiv og/eller hepatitis C.
    • Patienten har forhøjede leverblodværdier (relevant for hepatitis C-risiko).
15. Patienten har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
16. Patienten har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage , efter den behandlende efterforskers opfattelse.
17. Patienten har kendt psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
18. Patienten er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid med børn eller planlægger at amme inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 7 måneder efter endt behandling.
19. Mandlige patienter med brystkræft.
20. Historie om brystkræft.
21. Faktorer, der indikerer risiko for dårlig overholdelse.

22. Patologiske laboratorievurderinger:

    • Trombocytopeni > CTCAE grad 1
    • Stigninger i ALT/AST > CTCAE grad 1
    • Hypokaliæmi > CTCAE grad 1
    • Neutropeni > CTCAE grad 1
    • Anæmi > CTCAE grad 1
23. Ikke-operabel brystkræft inklusive inflammatorisk brystkræft.