Un estudio con pembrolizumab en combinación con bloqueo dual anti-HER2 con trastuzumab y pertuzumab en pacientes con cáncer de mama temprano con subtipo intrínseco enriquecido con HER2 molecular (Keyriched-1) (Keyriched-1)

Criterios de inclusión:

• Mujeres participantes, que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con un diagnóstico histológicamente confirmado localmente de cáncer de mama HER2neu 2+ o 3+.
• Tiene cáncer de mama enriquecido con HER2 no metastásico (M0) sin tratamiento previo definido como la siguiente estadificación combinada de tumor primario (T) y ganglio linfático regional (N) según el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) para los criterios de estadificación del cáncer de mama versión 7 como evaluado por el investigador en base a la evaluación radiológica y/o clínica:

T1c, N0-N2; T2, N0-N2; T3, N0-N2

• Se pueden incluir pacientes con cáncer de mama enriquecido con HER2, receptor de estrógeno y/o progesterona positivo o negativo definido por las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP).
• Disponibilidad de imágenes del tumor realizadas dentro de los tres meses anteriores al inicio de la fase de selección: ecografía de mama y tomografía computarizada (TC) de tórax/abdomen o radiografía de tórax/ecografía de hígado, gammagrafía ósea, mamografía o resonancia magnética (RM) de mama (según norma local).
• Capacidad para proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas o al menos dos núcleos tumorales separados recién obtenidos del tumor primario o biopsia por escisión de una lesión tumoral no irradiada previamente en la selección al laboratorio central. Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado.

Nota: Si envía portaobjetos cortados sin teñir, los portaobjetos recién cortados deben enviarse al laboratorio de análisis dentro de los 14 días a partir de la fecha en que se cortaron los portaobjetos.

Los pacientes son elegibles para ser incluidos en el ensayo solo si se aplican todos los siguientes criterios [los puntos 1-6 deben cumplirse para que el paciente se inscriba en el ensayo y antes del inicio de la fase de selección]:

1. Pacientes de sexo femenino, que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado, con diagnóstico reciente confirmado histológicamente localmente de cáncer de mama HER2neu 2+ o 3+.

2. Cáncer de mama enriquecido con HER2 no metastásico (M0) sin tratamiento previo definido como la siguiente estadificación combinada de tumor primario (T) y ganglio linfático regional (N) según AJCC para los criterios de estadificación del cáncer de mama versión 7 según lo evaluado por el investigador en base a estudios radiológicos y /o evaluación clínica:

   • T1c, N0-N2;
   • T2, N0-N2;
   • T3, N0-N2.
3. Pacientes con cáncer de mama enriquecido con HER2, receptor de estrógeno y/o progesterona positivo o negativo definido por las pautas ASCO/CAP.
4. Disponibilidad de imágenes del tumor realizadas dentro de los tres meses anteriores al inicio de la fase de detección: ecografía de mama y TC de tórax/abdomen o radiografía de tórax/ecografía de hígado, gammagrafía ósea, mamografía o resonancia magnética de mama (según el estándar local).

5. Capacidad para proporcionar al laboratorio central una muestra de tejido tumoral archivada o al menos dos núcleos tumorales separados recién obtenidos del tumor primario o una biopsia por escisión de una lesión tumoral no irradiada previamente en la selección. Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado.

   Nota: Si envía portaobjetos cortados sin teñir, los portaobjetos recién cortados deben enviarse al laboratorio de análisis dentro de los 14 días a partir de la fecha en que se cortaron los portaobjetos.

6. Una paciente es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y si se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. no es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O
   2. una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el paciente.
7. El paciente da su consentimiento informado por escrito para participar en el ensayo. El paciente también puede dar su consentimiento para futuras investigaciones biomédicas. Sin embargo, el paciente puede participar en el ensayo principal sin participar en futuras investigaciones biomédicas.
8. HER2neu confirmado (estado IHC 2+ y amplificación [por ejemplo, por FISH] o estado IHC 3+) identificación del tumor por patología local.
9. Estado de enriquecimiento de HER2 confirmado mediante la prueba PAM50.
10. Estado HR+ o HR- confirmado.

11. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o dudosa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

    Nota: En el caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de embarazo de detección y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe ser negativa para que la paciente comience a recibir la medicación del estudio.

12. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) de ≥55 % o ≥ límite inferior normal (LLN) de la institución según lo evaluado por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA) realizado en la selección o realizado en la rutina clínica dentro de las 6 semanas anteriores al primer tratamiento asignación.
13. ECG normal realizado en la selección o realizado en la rutina clínica dentro de las 6 semanas anteriores a la asignación del primer tratamiento.
14. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del estado funcional del ECOG debe realizarse dentro de los 10 días anteriores a la fecha de inicio del tratamiento.
15. Función adecuada del órgano como se define en la siguiente tabla. Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes quedan excluidos del ensayo si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. El paciente ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. CTLA-4, OX 40, CD137) o ha participado en ensayos clínicos MK-3475.

2. El paciente ha recibido una terapia anticancerígena sistémica previa que incluye agentes en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.

   Nota: Los pacientes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los pacientes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles.

   Nota: si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

3. El paciente ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

4. El paciente participa actualmente o ha participado en un ensayo de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   Nota: Los pacientes que han entrado en la fase de seguimiento de un ensayo de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior. La paciente debe ser excluida si recibió un agente en investigación con intención anticancerígena o antiproliferativa en los últimos 12 meses.

5. El paciente tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

6. Neoplasia maligna previa con una supervivencia libre de enfermedad de ≤5 años antes de firmar el consentimiento informado.

   Nota: Los pacientes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma ductal in situ, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas.

7. El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a los componentes de la terapia de estudio, sus análogos, proteínas murinas o cualquiera de los excipientes.
8. El paciente tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

9. El paciente tiene una enfermedad cardiovascular significativa, como:

   • FEVI <55%
   • Antecedentes de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo o angioplastia coronaria/colocación de stent/injerto de derivación en los últimos 6 meses
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) New York Heart Association (NYHA) Clase I-IV o antecedentes de CHF NYHA clase III o IV

10. Comorbilidad grave y relevante que interactuaría con la aplicación de agentes citotóxicos o la participación en el ensayo, incluidos, entre otros:

    • Arritmias inestables que requieren tratamiento, es decir, taquicardia auricular con una frecuencia cardíaca ≥100/min en reposo, arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular) o bloqueo AV de mayor grado
    • Angina de pecho en los últimos 6 meses que requiere medicación antianginosa
    • Enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa
    • Evidencia de infarto de miocardio en el electrocardiograma (ECG)
    • Hipertensión mal controlada (p. sistólica >180 mm Hg o diastólica >100 mm Hg).

11. Función orgánica inadecuada que incluye pero no se limita a:

    • insuficiencia hepática (Child Pugh Clase C)
    • enfermedad pulmonar (disnea severa en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada o que requieren oxigenoterapia).
12. El paciente tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
13. El paciente tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

14. El paciente tiene antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (definida como detección detectable de ARN del VHC [cualitativo]).

    Nota: Se requiere la prueba de hepatitis B en todos los pacientes durante la detección como estándar de atención de acuerdo con las pautas actuales en el cáncer de mama temprano.

    Se requieren pruebas de VIH y hepatitis C en todos los pacientes con factores de riesgo significativos (consulte la lista de verificación a continuación). Existe un riesgo significativo si uno de los elementos de la lista de verificación se aplica al paciente.

    • Lista de verificación de riesgo de VIH y hepatitis C:
    • El paciente cambia frecuentemente de pareja sexual.
    • Paciente practica sexo anal.
    • El paciente ya ha sido diagnosticado con otra infección de transmisión sexual, como sífilis o gonorrea.
    • El paciente sufre de abuso de drogas.
    • Tatuajes o piercings en el extranjero en los últimos 4 meses.
    • Presencia de prueba positiva de VIH y/o Hepatitis C.
    • El paciente recibió una transfusión de sangre antes de 1992.
    • El paciente es un receptor de trasplante de órganos.
    • La madre del paciente tiene/tuvo VIH y/o hepatitis C.
    • El paciente tiene valores sanguíneos hepáticos elevados (relevante para el riesgo de hepatitis C).
15. El paciente tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
16. El paciente tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo o no es lo mejor para el paciente participar , a juicio del investigador tratante.
17. El paciente tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
18. La paciente está embarazada o amamantando, o espera concebir hijos o planea amamantar dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 7 meses después de finalizar el tratamiento.
19. Pacientes masculinos con cáncer de mama.
20. Historia del cáncer de mama.
21. Factores que indican riesgo de cumplimiento deficiente.

22. Evaluaciones patológicas de laboratorio:

    • Trombocitopenia > CTCAE grado 1
    • Incrementos en ALT/AST > CTCAE grado 1
    • Hipopotasemia > CTCAE grado 1
    • Neutropenia > CTCAE grado 1
    • Anemia > CTCAE grado 1
23. Cáncer de mama no operable, incluido el cáncer de mama inflamatorio.