En studie med Pembrolizumab i kombinasjon med dobbel anti-HER2-blokade med Trastuzumab og Pertuzumab hos tidlige brystkreftpasienter med molekylær HER2-anriket indre subtype (Keyriched-1) (Keyriched-1)

Inklusjonskriterier:

• Kvinnelige deltakere, som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med nylig histologisk lokalt bekreftet diagnose av HER2neu 2+ eller 3+ brystkreft.
• Har tidligere ubehandlet, ikke-metastatisk (M0) HER2-anriket brystkreft definert som følgende kombinerte primærtumor (T) og regional lymfeknute-(N)-stadie per American Joint Committee on Cancer (AJCC) for brystkreft-stadiekriterier versjon 7 som vurdert av etterforskeren basert på radiologisk og/eller klinisk vurdering:

T1c, NO-N2; T2, NO-N2; T3, N0-N2

• Pasienter med HER2-anriket, østrogen- og/eller progesteronreseptor positiv eller negativ brystkreft definert av American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) retningslinjer kan inkluderes.
• Tilgjengelighet av tumoravbildning utført innen tre måneder før start av screeningsfasen: brystultralyd og computertomografi (CT) thorax/abdomen eller thorax/lever ultralyd, beinskanning, mammografi eller brystmagnetisk resonanstomografi (MRI) (iht. lokal standard).
• Evne til å gi arkivert tumorvevsprøve eller minst to nylig oppnådde separate tumorkjerner fra primærtumoren eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålt ved screening til sentrallaboratoriet. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass. Nyinnhentede biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev.

Merk: Hvis du sender inn ufargede, kuttede objektglass, skal nyklippede objektglass sendes til testlaboratoriet innen 14 dager fra datoen skjæringen er klippet.

Pasienter er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle følgende kriterier gjelder [punkt 1-6 må oppfylles av pasienten for å bli registrert i studien og før starten av screeningsfasen]:

1. Kvinnelige pasienter, som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke, med nylig histologisk lokalt bekreftet diagnose av HER2neu 2+ eller 3+ brystkreft.

2. Tidligere ubehandlet, ikke-metastatisk (M0) HER2-anriket brystkreft definert som følgende kombinerte primærtumor (T) og regional lymfeknute-(N)-stadie per AJCC for brystkreft-stadiekriterier versjon 7, vurdert av utrederen basert på radiologisk og /eller klinisk vurdering:

   • T1c, NO-N2;
   • T2, NO-N2;
   • T3, N0-N2.
3. Pasienter med HER2-anriket, østrogen- og/eller progesteronreseptorpositiv eller -negativ brystkreft definert av ASCO/CAP-retningslinjer.
4. Tilgjengelighet for tumoravbildning utført innen tre måneder før start av screeningsfasen: brystultralyd og CT thorax/abdomen eller thorax/leverultralyd, beinskanning, mammografi eller bryst-MR (i henhold til lokal standard).

5. Evne til å gi en arkivert tumorvevsprøve eller minst to nylig oppnådde separate tumorkjerner fra primærtumoren eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålt ved screening til sentrallaboratoriet. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass. Nyinnhentede biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev.

   Merk: Hvis du sender inn ufargede, kuttede objektglass, skal nyklippede objektglass sendes til testlaboratoriet innen 14 dager fra datoen skjæringen er klippet.

6. En kvinnelig pasient er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og hvis minst ett av følgende forhold gjelder:

   1. ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 3 ELLER
   2. en WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 3 under behandlingsperioden og i minst 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen Merk: Avholdenhet er akseptabelt dersom dette er vanlig livsstil og foretrukket prevensjon for pasienten.
7. Pasienten gir skriftlig informert samtykke for deltakelse i forsøket. Pasienten kan også gi samtykke til fremtidig biomedisinsk forskning. Pasienten kan imidlertid delta i hovedforsøket uten å delta i fremtidig biomedisinsk forskning.
8. Bekreftet HER2neu (IHC 2+ status og amplifikasjon [f.eks. ved FISH] eller IHC 3+ status) tumoridentifikasjon ved lokal patologi.
9. Bekreftet HER2-beriket status ved PAM50-testing.
10. Bekreftet HR+ eller HR-status.

11. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urinprøven er positiv eller grenseoverskridende, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

    Merk: I tilfelle det har gått 72 timer mellom screening av graviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at pasienten skal begynne å få studiemedisin.

12. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på ≥55 % eller ≥ institusjonens nedre normalgrense (LLN) som vurdert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning utført ved screening eller utført i klinisk rutine innen 6 uker før første behandling tildeling.
13. Normalt EKG utført ved screening eller utført i klinisk rutine innen 6 uker før første behandlingstildeling.
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1. Evaluering av ECOG-ytelsesstatus skal utføres innen 10 dager før datoen for behandlingsstart.
15. Tilstrekkelig organfunksjon som definert i følgende tabell. Prøver må tas innen 10 dager før start av studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

1. Pasienten har tidligere fått behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-inhiberende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) eller har deltatt i MK-3475 kliniske studier.

2. Pasienten har tidligere fått systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før første dose med studiemedisin.

   Merk: Pasienter må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere behandlinger til ≤grad 1 eller baseline. Pasienter med ≤grad 2 nevropati kan være kvalifisert.

   Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.

3. Pasienten har fått en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

4. Pasienten deltar for tiden i eller har deltatt i en utprøving av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen.

   Merk: Pasienter som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel. Pasienten bør ekskluderes hvis hun mottok et undersøkelsesmiddel med anti-kreft eller anti-proliferativ hensikt i løpet av de siste 12 månedene.

5. Pasienten har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

6. Tidligere malignitet med sykdomsfri overlevelse på ≤5 år før informert samtykke signeres.

   Merk: Pasienter med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f. duktalt karsinom in situ, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke utelukket.

7. Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor komponentene i studieterapien, dens analoger, murine proteiner eller noen av hjelpestoffene.
8. Pasienten har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.

9. Pasienten har en betydelig kardiovaskulær sykdom, slik som:

   • LVEF <55 %
   • Anamnese med hjerteinfarkt, akutt koronarsyndrom eller koronar angioplastikk/stenting/bypasstransplantasjon i løpet av de siste 6 månedene
   • Kongestiv hjertesvikt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klasse I-IV eller historie med CHF NYHA klasse III eller IV

10. Alvorlig og relevant komorbiditet som vil interagere med påføring av cellegift eller deltakelse i forsøket, inkludert, men ikke begrenset til:

    • Ustabile arytmier som krever behandling, dvs. atrietakykardi med hjertefrekvens ≥100/min i hvile, signifikant ventrikulær arytmi (ventrikulær takykardi) eller AV-blokk av høyere grad
    • Angina pectoris i løpet av de siste 6 månedene som krever medisin mot angina
    • Klinisk signifikant hjerteklaffsykdom
    • Bevis for hjerteinfarkt på elektrokardiogram (EKG)
    • Dårlig kontrollert hypertensjon (f. systolisk >180 mm Hg eller diastolisk >100 mm Hg).

11. Utilstrekkelig organfunksjon inkludert, men ikke begrenset til:

    • nedsatt leverfunksjon (Child Pugh klasse C)
    • lungesykdom (alvorlig dyspné i hvile på grunn av komplikasjoner av avansert malignitet eller som krever oksygenbehandling).
12. Pasienten har en historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
13. Pasienten har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.

14. Pasienten har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitt C (definert som påviselig HCV RNA [kvalitativ] er påvist).

    Merk: Testing av hepatitt B er nødvendig hos alle pasienter under screening som standardbehandling i henhold til gjeldende retningslinjer for tidlig brystkreft.

    HIV- og hepatitt C-testing er nødvendig hos alle pasienter med betydelige risikofaktorer (se sjekkliste nedenfor). Det er en betydelig risiko dersom ett av punktene på sjekklisten gjelder for pasienten.

    • Sjekkliste for risiko for HIV og hepatitt C:
    • Pasienten har ofte skiftende seksuelle partnere.
    • Pasienten praktiserer analsex.
    • Pasienten har allerede blitt diagnostisert med en annen seksuelt overførbar infeksjon, for eksempel syfilis eller gonoré.
    • Pasienten lider av narkotikamisbruk.
    • Tatoveringer eller piercinger i utlandet de siste 4 månedene.
    • Tilstedeværelse av en positiv HIV- og/eller hepatitt C-test.
    • Pasienten fikk blodoverføring før 1992.
    • Pasienten er organtransplantert.
    • Pasientens mor har/hadde HIV og/eller hepatitt C.
    • Pasienten har forhøyede leverblodverdier (relevant for hepatitt C-risiko).
15. Pasienten har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
16. Pasienten har en historie eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele forsøkets varighet, eller som ikke er i pasientens beste interesse for å delta. , etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
17. Pasienten har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
18. Pasienten er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller planlegger å amme innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med screeningbesøket til og med 7 måneder etter avsluttet behandling.
19. Mannlige pasienter med brystkreft.
20. Historie om brystkreft.
21. Faktorer som indikerer risiko for dårlig etterlevelse.

22. Patologiske laboratorievurderinger:

    • Trombocytopeni > CTCAE grad 1
    • Økning i ALT/AST > CTCAE grad 1
    • Hypokalemi > CTCAE grad 1
    • Nøytropeni > CTCAE grad 1
    • Anemi > CTCAE grad 1
23. Ikke-opererbar brystkreft inkludert inflammatorisk brystkreft.