Badanie z zastosowaniem pembrolizumabu w skojarzeniu z podwójną blokadą anty-HER2 z trastuzumabem i pertuzumabem u pacjentek z wczesnym rakiem piersi z podtypem swoistym molekularnym wzbogaconym w HER2 (Keyriched-1) (Keyriched-1)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestniczki, które w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 18 lat z nowo potwierdzonym histologicznie miejscowo rozpoznaniem raka piersi HER2neu 2+ lub 3+.
• Wcześniej nieleczony rak piersi bez przerzutów (M0) z wzbogaconą w HER2 rakiem piersi zdefiniowany jako następujące złożone zaawansowanie guza pierwotnego (T) i regionalnych węzłów chłonnych (N) według Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) dla kryteriów klasyfikacji raka piersi w wersji 7: oceniane przez Badacza na podstawie oceny radiologicznej i/lub klinicznej:

T1c, N0-N2; T2, N0-N2; T3, N0-N2

• Pacjentki z rakiem piersi wzbogaconym w HER2, z dodatnim lub ujemnym wynikiem obecności receptorów estrogenu i/lub progesteronu, zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) / College of American Pathologists (CAP).
• Dostępność badań obrazowych guza wykonanych w ciągu trzech miesięcy przed rozpoczęciem fazy przesiewowej: USG piersi i tomografia komputerowa (CT) klatki piersiowej/brzucha lub RTG klatki piersiowej/USG wątroby, scyntygrafia kości, mammografia lub rezonans magnetyczny piersi (MRI) (wg. lokalny standard).
• Możliwość dostarczenia do centralnego laboratorium zarchiwizowanej próbki tkanki nowotworowej lub co najmniej dwóch nowo uzyskanych oddzielnych rdzeni guza z guza pierwotnego lub biopsji wycinającej zmianę nowotworową nienaświetlaną wcześniej podczas skriningu. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Nowo uzyskane biopsje są preferowane w porównaniu z tkankami archiwalnymi.

Uwaga: W przypadku przesyłania niewybarwionych wyciętych preparatów, nowo wycięte preparaty należy dostarczyć do laboratorium badawczego w ciągu 14 dni od daty wycięcia preparatów.

Pacjenci kwalifikują się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria [punkty 1-6 muszą być spełnione przez pacjenta, aby zostać włączonym do badania i przed rozpoczęciem fazy przesiewowej]:

1. Pacjentki, które w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 18 lat, z nowo potwierdzonym histologicznie miejscowo rozpoznaniem raka piersi HER2neu 2+ lub 3+.

2. Wcześniej nieleczony rak piersi bez przerzutów (M0) z wzbogaceniem HER2, zdefiniowany jako następująca łączna ocena zaawansowania guza pierwotnego (T) i regionalnych węzłów chłonnych (N) według AJCC dla kryteriów stopnia zaawansowania raka piersi wersja 7, zgodnie z oceną badacza na podstawie danych radiologicznych i /lub ocena kliniczna:

   • T1c, N0-N2;
   • T2, N0-N2;
   • T3, N0-N2.
3. Pacjenci z rakiem piersi wzbogaconym w HER2, z dodatnim lub ujemnym receptorem estrogenowym i/lub progesteronowym, zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP.
4. Dostępność badań obrazowych guza wykonanych w ciągu trzech miesięcy przed rozpoczęciem fazy przesiewowej: USG piersi i TK klatki piersiowej/brzucha lub RTG klatki piersiowej/USG wątroby, scyntygrafia kości, mammografia lub MRI piersi (zgodnie z lokalnymi standardami).

5. Możliwość dostarczenia zarchiwizowanej próbki tkanki guza lub co najmniej dwóch nowo uzyskanych oddzielnych rdzeni guza z guza pierwotnego lub biopsji wycinającej zmianę nowotworową nienaświetlaną wcześniej podczas skriningu do laboratorium centralnego. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Nowo uzyskane biopsje są preferowane w porównaniu z tkankami archiwalnymi.

   Uwaga: W przypadku przesyłania niewybarwionych wyciętych preparatów, nowo wycięte preparaty należy dostarczyć do laboratorium badawczego w ciągu 14 dni od daty wycięcia preparatów.

6. Pacjentka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana metoda antykoncepcji dla pacjentki.
7. Pacjent wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu. Pacjent może również wyrazić zgodę na przyszłe badania biomedyczne. Pacjent może jednak uczestniczyć w badaniu głównym bez udziału w przyszłych badaniach biomedycznych.
8. Potwierdzona identyfikacja guza HER2neu (status IHC 2+ i amplifikacja [np. metodą FISH] lub IHC 3+) na podstawie patologii miejscowej.
9. Potwierdzony status wzbogacenia HER2 w testach PAM50.
10. Potwierdzony status HR+ lub HR-.

11. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub graniczny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.

    Uwaga: W przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku.

12. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 55% lub ≥ dolna granica normy (DGN) w placówce oceniana na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub wielobramkowego badania (MUGA) wykonanego podczas badania przesiewowego lub rutynowego badania klinicznego w ciągu 6 tygodni przed pierwszym leczeniem przydział.
13. Prawidłowe EKG wykonane podczas badania przesiewowego lub wykonane rutynowo w ciągu 6 tygodni przed pierwszym przydziałem do leczenia.
14. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę stanu sprawności ECOG należy przeprowadzić w ciągu 10 dni przed datą rozpoczęcia leczenia.
15. Odpowiednia czynność narządów, jak określono w poniższej tabeli. Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci są wykluczani z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Pacjent otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137) lub brał udział w badaniach klinicznych MK-3475.

2. Pacjent otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   Uwaga: Pacjenci muszą ustąpić ze wszystkich AE spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Pacjenci z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować.

   Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

3. Pacjent otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

4. Pacjent obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   Uwaga: Pacjenci, którzy weszli w fazę obserwacji badania eksperymentalnego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego leku badanego. Pacjentkę należy wykluczyć, jeśli w ciągu ostatnich 12 miesięcy otrzymywała badany środek o działaniu przeciwnowotworowym lub antyproliferacyjnym.

5. Pacjent ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

6. Wcześniejszy nowotwór z przeżyciem wolnym od choroby ≤5 lat przed podpisaniem świadomej zgody.

   Uwaga: Pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak przewodowy in situ, rak szyjki macicy in situ), które przeszły potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczone.

7. Pacjent ma znaną nadwrażliwość na składniki badanej terapii, jej analogi, białka mysie lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
8. Pacjent ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

9. Pacjent ma poważną chorobę układu krążenia, taką jak:

   • LVEF <55%
   • Historia zawału mięśnia sercowego, ostrego zespołu wieńcowego lub angioplastyki/stentowania/pomostowania wieńcowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) Klasa I-IV według New York Heart Association (NYHA) lub przebyta CHF Klasa III lub IV wg NYHA

10. Ciężkie i istotne choroby współistniejące, które mogłyby wchodzić w interakcje ze stosowaniem środków cytotoksycznych lub udziałem w badaniu, w tym między innymi:

    • Niestabilne zaburzenia rytmu wymagające leczenia, tj. częstoskurcz przedsionkowy z częstością akcji serca ≥100/min w spoczynku, istotne zaburzenia rytmu komorowego (częstoskurcz komorowy) lub blok przedsionkowo-komorowy wyższego stopnia
    • Angina pectoris w ciągu ostatnich 6 miesięcy wymagająca leczenia przeciwdławicowego
    • Klinicznie istotna wada zastawkowa serca
    • Dowody zawału mięśnia sercowego na elektrokardiogramie (EKG)
    • Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (np. skurczowe >180 mm Hg lub rozkurczowe >100 mm Hg).

11. Niewłaściwa czynność narządów, w tym między innymi:

    • zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha)
    • choroba płuc (ciężka duszność spoczynkowa spowodowana powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej lub wymagająca tlenoterapii).
12. Pacjent ma w przeszłości (niezakaźne) zapalenie płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
13. U pacjenta występuje aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.

14. U pacjenta w przeszłości stwierdzono zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub zapaleniem wątroby typu C (zdefiniowanym jako wykrywalny RNA HCV [jakościowo]).

    Uwaga: Badanie w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B jest wymagane u wszystkich pacjentek podczas badań przesiewowych jako standard postępowania zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi wczesnego raka piersi.

    Badanie w kierunku HIV i wirusowego zapalenia wątroby typu C jest wymagane u wszystkich pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka (patrz lista kontrolna poniżej). Istnieje znaczne ryzyko, jeśli jedna z pozycji na liście kontrolnej odnosi się do pacjenta.

    • Lista kontrolna ryzyka HIV i wirusowego zapalenia wątroby typu C:
    • Pacjent ma często zmieniających się partnerów seksualnych.
    • Pacjent uprawia seks analny.
    • U pacjenta zdiagnozowano już inną infekcję przenoszoną drogą płciową, taką jak kiła lub rzeżączka.
    • Pacjent cierpi z powodu nadużywania narkotyków.
    • Tatuaże lub kolczyki za granicą w ciągu ostatnich 4 miesięcy.
    • Obecność pozytywnego testu na obecność wirusa HIV i/lub wirusowego zapalenia wątroby typu C.
    • Pacjent otrzymał transfuzję krwi przed 1992 rokiem.
    • Pacjent jest biorcą przeszczepu narządu.
    • Matka pacjenta ma/miała HIV i/lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
    • Pacjent ma podwyższone wartości parametrów wątrobowych we krwi (istotne dla ryzyka wirusowego zapalenia wątroby typu C).
15. Pacjent ma znaną historię czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
16. Pacjent ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta w opinii prowadzącego badanie.
17. Pacjent ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymaganiami badania.
18. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, spodziewa się dziecka lub planuje karmić piersią w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia.
19. Pacjenci płci męskiej z rakiem piersi.
20. Historia raka piersi.
21. Czynniki wskazujące na ryzyko słabej zgodności.

22. Patologiczne oceny laboratoryjne:

    • Małopłytkowość > stopnia 1. wg CTCAE
    • Zwiększenie aktywności ALT/AST > stopień 1. wg CTCAE
    • Hipokaliemia > stopnia 1. wg CTCAE
    • Neutropenia > stopnia 1. wg CTCAE
    • Niedokrwistość > stopnia 1. wg CTCAE
23. Nieoperacyjny rak piersi, w tym zapalny rak piersi.