Eine Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit dualer Anti-HER2-Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab bei Brustkrebspatientinnen im Frühstadium mit molekularem HER2-angereichertem intrinsischem Subtyp (Keyriched-1) (Keyriched-1)

Einschlusskriterien:

• Weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine neu histologisch lokal bestätigte Diagnose von HER2neu 2+ oder 3+ Brustkrebs haben.
• Vorher unbehandelten, nicht metastasierten (M0) HER2-angereicherten Brustkrebs haben, definiert als die folgende kombinierte Einstufung von Primärtumor (T) und regionalen Lymphknoten (N) gemäß American Joint Committee on Cancer (AJCC) für Brustkrebs-Einstufungskriterien Version 7 als Beurteilung durch den Prüfarzt basierend auf einer radiologischen und/oder klinischen Beurteilung:

T1c, N0-N2; T2, N0-N2; T3, N0-N2

• Patienten mit HER2-angereichertem, Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positivem oder -negativem Brustkrebs gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) / des College of American Pathologists (CAP) können eingeschlossen werden.
• Verfügbarkeit von Tumorbildgebung innerhalb von drei Monaten vor Beginn der Screeningphase: Brust-Ultraschall und Computertomographie (CT) Thorax/Abdomen oder Thorax-Röntgen/Leber-Ultraschall, Knochenszintigraphie, Mammographie oder Mamma-Magnetresonanztomographie (MRT) (gem lokaler Standard).
• Möglichkeit, archivierte Tumorgewebeproben oder mindestens zwei neu gewonnene separate Tumorkerne aus dem Primärtumor oder eine Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion, die beim Screening nicht zuvor bestrahlt wurde, an das Zentrallabor zu liefern. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden gegenüber Objektträgern bevorzugt. Neu gewonnene Biopsien werden gegenüber archiviertem Gewebe bevorzugt.

Hinweis: Wenn Sie ungefärbte geschnittene Objektträger einsenden, sollten neu geschnittene Objektträger innerhalb von 14 Tagen nach dem Datum des Schnitts an das Testlabor gesendet werden.

Patienten können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen [Punkte 1-6 müssen vom Patienten erfüllt werden, um in die Studie aufgenommen zu werden und vor Beginn der Screening-Phase]:

1. Weibliche Patienten, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine neu histologisch lokal bestätigte Diagnose von HER2neu 2+ oder 3+ Brustkrebs haben.

2. Zuvor unbehandelter, nicht metastasierter (M0) HER2-angereicherter Brustkrebs, definiert als die folgende kombinierte Einstufung von Primärtumor (T) und regionalen Lymphknoten (N) gemäß AJCC für Brustkrebs-Einstufungskriterien Version 7, wie vom Prüfarzt basierend auf radiologischen und /oder klinische Bewertung:

   • T1c, N0-N2;
   • T2, N0-N2;
   • T3, N0-N2.
3. Patientinnen mit HER2-angereichertem, Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positivem oder -negativem Brustkrebs gemäß den ASCO/CAP-Richtlinien.
4. Verfügbarkeit von Tumorbildgebung, die innerhalb von drei Monaten vor Beginn der Screeningphase durchgeführt wurde: Brust-Ultraschall und CT-Thorax / Abdomen oder Brust-Röntgen / Leber-Ultraschall, Knochenscan, Mammographie oder Brust-MRT (gemäß lokalem Standard).

5. Fähigkeit, eine archivierte Tumorgewebeprobe oder mindestens zwei neu gewonnene separate Tumorkerne aus dem Primärtumor oder eine Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion, die beim Screening nicht zuvor bestrahlt wurde, an das Zentrallabor zu liefern. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden gegenüber Objektträgern bevorzugt. Neu gewonnene Biopsien werden gegenüber archiviertem Gewebe bevorzugt.

   Hinweis: Wenn Sie ungefärbte geschnittene Objektträger einsenden, sollten neu geschnittene Objektträger innerhalb von 14 Tagen nach dem Datum des Schnitts an das Testlabor gesendet werden.

6. Eine Patientin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Anhang 3 OR
   2. ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu befolgen. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist.
7. Der Patient gibt sein schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie. Der Patient kann auch sein Einverständnis für zukünftige biomedizinische Forschung geben. Der Patient kann jedoch an der Hauptstudie teilnehmen, ohne an zukünftiger biomedizinischer Forschung teilzunehmen.
8. Bestätigte HER2neu (IHC 2+ Status und Amplifikation [z. B. durch FISH] oder IHC 3+ Status) Tumoridentifikation durch lokale Pathologie.
9. Bestätigter HER2-angereicherter Status durch PAM50-Tests.
10. Bestätigter HR+ oder HR- Status.

11. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv oder grenzwertig ist, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

    Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis des Studienmedikaments 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Einnahme des Studienmedikaments beginnen kann.

12. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥55 % oder ≥ institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN), bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan, der beim Screening oder in der klinischen Routine innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Behandlung durchgeführt wurde Zuweisung.
13. Normales EKG, das beim Screening oder in der klinischen Routine innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Behandlungszuweisung durchgeführt wurde.
14. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung des ECOG-Leistungsstatus muss innerhalb von 10 Tagen vor dem Datum des Behandlungsbeginns durchgeführt werden.
15. Angemessene Organfunktion wie in der folgenden Tabelle definiert. Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Der Patient hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. CTLA-4, OX 40, CD137) oder hat an klinischen Studien zu MK-3475 teilgenommen.

2. Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.

   Hinweis: Die Patienten müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Patienten mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können geeignet sein.

   Hinweis: Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

3. Der Patient hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.

4. Der Patient nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verwendet.

   Hinweis: Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist. Die Patientin sollte ausgeschlossen werden, wenn sie innerhalb der letzten 12 Monate ein Prüfpräparat mit Antikrebs- oder Antiproliferationsabsicht erhalten hat.

5. Der Patient hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

6. Frühere Malignität mit einem krankheitsfreien Überleben von ≤5 Jahren vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

   Hinweis: Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. duktales Karzinom in situ, Zervixkarzinom in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen.

7. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Bestandteilen der Studientherapie, ihren Analoga, murinen Proteinen oder einem der Hilfsstoffe.
8. Der Patient hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.

9. Der Patient hat eine signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie z.

   • LVEF <55 %
   • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom oder Koronarangioplastie / Stenting / Bypass-Operation innerhalb der letzten 6 Monate
   • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF) New York Heart Association (NYHA) Klasse I-IV oder CHF in der Vorgeschichte NYHA Klasse III oder IV

10. Schwerwiegende und relevante Komorbidität, die mit der Anwendung von Zytostatika oder der Teilnahme an der Studie interagieren würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Instabile, behandlungsbedürftige Arrhythmien, d. h. atriale Tachykardie mit einer Herzfrequenz ≥ 100/min in Ruhe, signifikante ventrikuläre Arrhythmie (ventrikuläre Tachykardie) oder höhergradiger AV-Block
    • Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate, die eine antianginöse Medikation erfordert
    • Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung
    • Nachweis eines Myokardinfarkts im Elektrokardiogramm (EKG)
    • Schlecht eingestellter Bluthochdruck (z. systolisch >180 mmHg oder diastolisch >100 mmHg).

11. Unzureichende Organfunktion einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)
    • Lungenerkrankung (schwere Dyspnoe im Ruhezustand aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität oder die Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie).
12. Der Patient hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
13. Der Patient hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.

14. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder Hepatitis C (definiert als nachweisbare HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).

    Hinweis: Ein Test auf Hepatitis B ist bei allen Patientinnen während des Screenings als Behandlungsstandard gemäß den aktuellen Leitlinien für Brustkrebs im Frühstadium erforderlich.

    HIV- und Hepatitis-C-Tests sind bei allen Patienten mit signifikanten Risikofaktoren erforderlich (siehe Checkliste unten). Es besteht ein erhebliches Risiko, wenn einer der Punkte der Checkliste auf den Patienten zutrifft.

    • HIV- und Hepatitis-C-Risiko-Checkliste:
    • Patient hat häufig wechselnde Sexualpartner.
    • Patient praktiziert Analsex.
    • Bei dem Patienten wurde bereits eine andere sexuell übertragbare Infektion wie Syphilis oder Tripper diagnostiziert.
    • Der Patient leidet unter Drogenmissbrauch.
    • Tattoos oder Piercings im Ausland innerhalb der letzten 4 Monate.
    • Vorhandensein eines positiven HIV- und/oder Hepatitis-C-Tests.
    • Der Patient erhielt vor 1992 eine Bluttransfusion.
    • Der Patient ist ein Organtransplantatempfänger.
    • Die Mutter des Patienten hat/hatte HIV und/oder Hepatitis C.
    • Der Patient hat erhöhte Leberwerte im Blut (relevant für das Hepatitis-C-Risiko).
15. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
16. Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an einer Teilnahme liegen könnten , nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
17. Der Patient hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
18. Die Patientin ist schwanger oder stillend oder erwartet, Kinder zu zeugen oder plant, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie zu stillen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 7 Monate nach Ende der Behandlung.
19. Männliche Patienten mit Brustkrebs.
20. Vorgeschichte von Brustkrebs.
21. Faktoren, die auf das Risiko einer schlechten Compliance hindeuten.

22. Pathologische Laborbefunde:

    • Thrombozytopenie > CTCAE-Grad 1
    • Anstiege von ALT/AST > CTCAE-Grad 1
    • Hypokaliämie > CTCAE-Grad 1
    • Neutropenie > CTCAE-Grad 1
    • Anämie > CTCAE-Grad 1
23. Nicht operabler Brustkrebs, einschließlich entzündlicher Brustkrebs.