Une étude avec le pembrolizumab en association avec le double blocage anti-HER2 avec le trastuzumab et le pertuzumab chez des patientes atteintes d'un cancer du sein précoce avec un sous-type moléculaire intrinsèque enrichi en HER2 (Keyriched-1) (Keyriched-1)

Critère d'intégration:

• Participants de sexe féminin, âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé, avec un diagnostic nouvellement confirmé histologiquement local de cancer du sein HER2neu 2+ ou 3+.
• Avoir un cancer du sein non métastatique (M0) enrichi en HER2, non traité auparavant, défini comme la stadification combinée suivante de la tumeur primaire (T) et des ganglions lymphatiques régionaux (N) selon l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) pour la version 7 des critères de stadification du cancer du sein comme évalué par l'investigateur sur la base d'une évaluation radiologique et/ou clinique :

T1c, N0-N2 ; T2, N0-N2 ; T3, N0-N2

• Les patientes atteintes d'un cancer du sein enrichi en HER2, à récepteurs d'œstrogènes et/ou de progestérone positifs ou négatifs définis par les directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) peuvent être incluses.
• Disponibilité de l'imagerie tumorale réalisée dans les trois mois précédant le début de la phase de dépistage : échographie mammaire et tomodensitométrie (TDM) thorax/abdomen ou radiographie thoracique/échographie hépatique, scintigraphie osseuse, mammographie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) du sein (selon norme locale).
• Capacité à fournir au laboratoire central un échantillon de tissu tumoral archivé ou au moins deux noyaux tumoraux séparés nouvellement obtenus à partir de la tumeur primaire ou une biopsie excisionnelle d'une lésion tumorale non irradiée auparavant lors du dépistage. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés.

Remarque : Si vous soumettez des lames coupées non colorées, les lames nouvellement coupées doivent être soumises au laboratoire d'analyse dans les 14 jours suivant la date à laquelle les lames ont été coupées.

Les patients sont éligibles pour être inclus dans l'essai uniquement si tous les critères suivants s'appliquent [les éléments 1 à 6 doivent être remplis par le patient pour être enrôlé dans l'essai et avant le début de la phase de sélection] :

1. Patientes âgées d'au moins 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé, avec un diagnostic nouvellement confirmé histologiquement local de cancer du sein HER2neu 2+ ou 3+.

2. Cancer du sein non métastatique (M0) enrichi en HER2, non traité auparavant, défini comme la stadification combinée suivante de la tumeur primaire (T) et des ganglions lymphatiques régionaux (N) selon l'AJCC pour la version 7 des critères de stadification du cancer du sein, telle qu'évaluée par l'investigateur sur la base d'examens radiologiques et /ou évaluation clinique :

   • T1c, N0-N2 ;
   • T2, N0-N2 ;
   • T3, N0-N2.
3. Patientes atteintes d'un cancer du sein enrichi en HER2, à récepteurs d'œstrogènes et/ou de progestérone positifs ou négatifs définis par les directives ASCO/CAP.
4. Disponibilité de l'imagerie tumorale réalisée dans les trois mois précédant le début de la phase de dépistage : échographie mammaire et scanner thorax/abdomen ou radiographie thoracique/échographie hépatique, scintigraphie osseuse, mammographie ou IRM mammaire (selon la norme locale).

5. Capacité à fournir au laboratoire central un échantillon de tissu tumoral archivé ou au moins deux carottes tumorales séparées nouvellement obtenues à partir de la tumeur primaire ou d'une biopsie excisionnelle d'une lésion tumorale non irradiée auparavant lors du dépistage. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés.

   Remarque : Si vous soumettez des lames coupées non colorées, les lames nouvellement coupées doivent être soumises au laboratoire d'analyse dans les 14 jours suivant la date à laquelle les lames ont été coupées.

6. Une patiente est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 OU
   2. un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude
7. Le patient fournit un consentement éclairé écrit pour participer à l'essai. Le patient peut également donner son consentement pour de futures recherches biomédicales. Cependant, le patient peut participer à l'essai principal sans participer à de futures recherches biomédicales.
8. Identification de la tumeur confirmée HER2neu (statut IHC 2+ et amplification [par exemple par FISH] ou IHC 3+) par pathologie locale.
9. Statut enrichi en HER2 confirmé par les tests PAM50.
10. Statut HR+ ou HR- confirmé.

11. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou borderline, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

    Remarque : Si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que la patiente puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.

12. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 55 % ou ≥ limite inférieure de la normale (LLN) de l'établissement, telle qu'évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multiple (MUGA) réalisée lors du dépistage ou réalisée en routine clinique dans les 6 semaines précédant le premier traitement allocation.
13. ECG normal effectué lors du dépistage ou effectué en routine clinique dans les 6 semaines précédant la première attribution du traitement.
14. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation du statut de performance ECOG doit être effectuée dans les 10 jours précédant la date de début du traitement.
15. Fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant. Les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Les patients sont exclus de l'essai si l'un des critères suivants s'applique :

1. Le patient a déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par ex. CTLA-4, OX 40, CD137) ou a participé aux essais cliniques MK-3475.

2. Le patient a déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.

   Remarque : Les patients doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 ou à la ligne de base. Les patients atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles.

   Remarque : Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.

3. Le patient a reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

4. Le patient participe actuellement ou a participé à un essai d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.

   Remarque : Les patients qui sont entrés dans la phase de suivi d'un essai expérimental peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent. La patiente doit être exclue si elle a reçu un agent expérimental à visée anticancéreuse ou antiproliférative au cours des 12 derniers mois.

5. Le patient a un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

6. Malignité antérieure avec une survie sans maladie de ≤ 5 ans avant la signature du consentement éclairé.

   Remarque : les patients atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par ex. carcinome canalaire in situ, cancer du col de l'utérus in situ) ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.

7. Le patient a une hypersensibilité connue aux composants du traitement à l'étude, à ses analogues, aux protéines murines ou à l'un des excipients.
8. Le patient a une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie de remplacement (par ex. thyroxine, insuline, corticothérapie substitutive physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

9. Le patient a une maladie cardiovasculaire importante, telle que :

   • FEVG <55 %
   • Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndrome coronarien aigu ou d'angioplastie coronarienne/stenting/pontage au cours des 6 derniers mois
   • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) New York Heart Association (NYHA) Classe I-IV ou antécédents d'ICC NYHA classe III ou IV

10. Co-morbidité grave et pertinente qui interagirait avec l'application d'agents cytotoxiques ou la participation à l'essai, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Arythmies instables nécessitant un traitement, c'est-à-dire tachycardie auriculaire avec une fréquence cardiaque ≥ 100/min au repos, arythmie ventriculaire importante (tachycardie ventriculaire) ou bloc AV de grade supérieur
    • Angine de poitrine au cours des 6 derniers mois nécessitant des médicaments anti-angineux
    • Cardiopathie valvulaire cliniquement significative
    • Preuve d'infarctus du myocarde sur l'électrocardiogramme (ECG)
    • Hypertension mal contrôlée (par ex. systolique > 180 mm Hg ou diastolique > 100 mm Hg).

11. Fonction organique inadéquate, y compris, mais sans s'y limiter :

    • insuffisance hépatique (Child Pugh Classe C)
    • maladie pulmonaire (dyspnée sévère au repos due à des complications d'une tumeur maligne avancée ou nécessitant une oxygénothérapie).
12. Le patient a des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
13. Le patient a une infection active nécessitant un traitement systémique.

14. Le patient a des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC détectable [qualitatif] est détecté).

    Remarque : Le dépistage de l'hépatite B est requis chez toutes les patientes lors du dépistage en tant que norme de soins selon les lignes directrices actuelles sur le cancer du sein précoce.

    Le dépistage du VIH et de l'hépatite C est obligatoire chez tous les patients présentant des facteurs de risque importants (voir la liste de contrôle ci-dessous). Il existe un risque important si l'un des éléments de la liste de contrôle s'applique au patient.

    • Liste de vérification des risques liés au VIH et à l'hépatite C :
    • Le patient change fréquemment de partenaires sexuels.
    • Le patient pratique le sexe anal.
    • Le patient a déjà été diagnostiqué avec une autre infection sexuellement transmissible, telle que la syphilis ou la gonorrhée.
    • Le patient souffre de toxicomanie.
    • Tatouages ​​ou piercings à l'étranger au cours des 4 derniers mois.
    • Présence d'un test VIH et/ou hépatite C positif.
    • Le patient a reçu une transfusion sanguine avant 1992.
    • Le patient est un receveur d'organe.
    • La mère du patient a/a eu le VIH et/ou l'hépatite C.
    • Le patient a des valeurs sanguines hépatiques élevées (pertinentes pour le risque d'hépatite C).
15. Le patient a des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
16. Le patient a des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer , de l'avis de l'investigateur traitant.
17. Le patient a des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
18. La patiente est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir des enfants ou envisage d'allaiter pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 7 mois après la fin du traitement.
19. Patients masculins atteints d'un cancer du sein.
20. Antécédents de cancer du sein.
21. Facteurs indiquant un risque de mauvaise observance.

22. Bilans pathologiques en laboratoire :

    • Thrombopénie > CTCAE grade 1
    • Augmentation de l'ALT/AST > CTCAE grade 1
    • Hypokaliémie > grade CTCAE 1
    • Neutropénie > CTCAE grade 1
    • Anémie > grade CTCAE 1
23. Cancer du sein inopérable y compris cancer du sein inflammatoire.