Um estudo com pembrolizumabe em combinação com bloqueio anti-HER2 duplo com trastuzumabe e pertuzumabe em pacientes com câncer de mama inicial com subtipo intrínseco enriquecido com HER2 molecular (Keyriched-1) (Keyriched-1)

Critério de inclusão:

• Participantes do sexo feminino, com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico histologicamente confirmado localmente de câncer de mama HER2neu 2+ ou 3+.
• Ter câncer de mama enriquecido com HER2 não metastático (M0) previamente não tratado definido como o seguinte estadiamento combinado de tumor primário (T) e linfonodo regional (N) de acordo com o American Joint Committee on Cancer (AJCC) para critérios de estadiamento de câncer de mama versão 7 como avaliado pelo Investigador com base na avaliação radiológica e/ou clínica:

T1c, N0-N2; T2, N0-N2; T3, N0-N2

• Pacientes com câncer de mama positivo ou negativo para receptor de estrogênio e/ou progesterona enriquecido com HER2 definido pelas diretrizes da American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) podem ser incluídas.
• Disponibilidade de imagem do tumor realizada dentro de três meses antes do início da fase de triagem: ultrassonografia de mama e tomografia computadorizada (TC) de tórax/abdômen ou radiografia de tórax/ultrassonografia de fígado, cintilografia óssea, mamografia ou ressonância magnética (RM) de mama (de acordo com padrão local).
• Capacidade de fornecer uma amostra de tecido tumoral arquivado ou pelo menos dois núcleos tumorais separados recém-obtidos do tumor primário ou biópsia excisional de uma lesão tumoral não previamente irradiada na triagem para o laboratório central. Blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos em vez de lâminas. Biópsias recém-obtidas são preferidas a tecidos arquivados.

Observação: Se enviar lâminas cortadas não coradas, as lâminas recém-cortadas devem ser enviadas ao laboratório de testes dentro de 14 dias a partir da data em que as lâminas foram cortadas.

Os pacientes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem [itens 1-6 devem ser atendidos pelo paciente para ser incluído no estudo e antes do início da fase de triagem]:

1. Pacientes do sexo feminino, com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado, com diagnóstico histologicamente confirmado localmente de câncer de mama HER2neu 2+ ou 3+.

2. Câncer de mama enriquecido com HER2 não metastático (M0) previamente não tratado, definido como o seguinte estadiamento combinado de tumor primário (T) e linfonodo regional (N) por AJCC para critérios de estadiamento de câncer de mama versão 7 conforme avaliado pelo investigador com base em exames radiológicos e /ou avaliação clínica:

   • T1c, N0-N2;
   • T2, N0-N2;
   • T3, N0-N2.
3. Pacientes com câncer de mama enriquecido com HER2, receptor de estrogênio e/ou progesterona positivo ou negativo definido pelas diretrizes da ASCO/CAP.
4. Disponibilidade de imagem do tumor realizada dentro de três meses antes do início da fase de triagem: ultrassonografia de mama e TC de tórax/abdômen ou radiografia de tórax/ultrassom de fígado, cintilografia óssea, mamografia ou RM de mama (de acordo com o padrão local).

5. Capacidade de fornecer uma amostra de tecido tumoral arquivado ou pelo menos dois núcleos tumorais separados recém-obtidos do tumor primário ou biópsia excisional de uma lesão tumoral não previamente irradiada na triagem para o laboratório central. Blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos em vez de lâminas. Biópsias recém-obtidas são preferidas a tecidos arquivados.

   Observação: Se enviar lâminas cortadas não coradas, as lâminas recém-cortadas devem ser enviadas ao laboratório de testes dentro de 14 dias a partir da data em que as lâminas foram cortadas.

6. Uma paciente do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e se pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU
   2. um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 7 meses após a última dose do tratamento do estudo Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.
7. O paciente fornece consentimento informado por escrito para participação no estudo. O paciente também pode fornecer consentimento para futuras pesquisas biomédicas. No entanto, o paciente pode participar do estudo principal sem participar de pesquisas biomédicas futuras.
8. Confirmado HER2neu (status IHC 2+ e amplificação [por exemplo, por FISH] ou status IHC 3+) identificação do tumor por patologia local.
9. Status enriquecido com HER2 confirmado pelo teste PAM50.
10. Status HR+ ou HR- confirmado.

11. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou limítrofe, será necessário um teste de gravidez sérico.

    Observação: Caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que a paciente comece a receber a medicação do estudo.

12. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥55% ou ≥ limite inferior do normal (LLN) da instituição, conforme avaliado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) realizada na triagem ou realizada na rotina clínica dentro de 6 semanas antes do primeiro tratamento alocação.
13. ECG normal realizado na triagem ou realizado na rotina clínica dentro de 6 semanas antes da alocação do primeiro tratamento.
14. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do status de desempenho do ECOG deve ser realizada dentro de 10 dias antes da data de início do tratamento.
15. Função adequada do órgão, conforme definido na tabela a seguir. As amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Os pacientes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. O paciente recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137) ou participou de ensaios clínicos MK-3475.

2. O paciente recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo.

   Observação: os pacientes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Pacientes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis.

   Observação: Se o paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

3. O paciente recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

4. O paciente está atualmente participando ou participou de um teste de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   Observação: Os pacientes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham se passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior. A paciente deve ser excluída se recebeu um agente experimental com intenção anticancerígena ou antiproliferativa nos últimos 12 meses.

5. O paciente tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteroides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.

6. Malignidade anterior com sobrevida livre de doença ≤ 5 anos antes de assinar o consentimento informado.

   Nota: Doentes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma ductal in situ, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.

7. O paciente tem hipersensibilidade conhecida aos componentes da terapia em estudo, seus análogos, proteínas murinas ou qualquer um dos excipientes.
8. O paciente tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

9. O paciente tem uma doença cardiovascular significativa, como:

   • FEVE <55%
   • História de infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda ou angioplastia coronariana/stent/revascularização do miocárdio nos últimos 6 meses
   • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Classe I-IV da New York Heart Association (NYHA) ou história de ICC NYHA classe III ou IV

10. Comorbidade grave e relevante que interagiria com a aplicação de agentes citotóxicos ou a participação no estudo, incluindo, mas não se limitando a:

    • Arritmias instáveis ​​que requerem tratamento, ou seja, taquicardia atrial com frequência cardíaca ≥100/min em repouso, arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular) ou bloqueio AV de grau superior
    • Angina pectoris nos últimos 6 meses requerendo medicação antianginosa
    • Doença cardíaca valvular clinicamente significativa
    • Evidência de infarto do miocárdio no eletrocardiograma (ECG)
    • Hipertensão mal controlada (p. sistólica >180 mm Hg ou diastólica >100 mm Hg).

11. Função inadequada de órgãos, incluindo, mas não se limitando a:

    • insuficiência hepática (Child Pugh Classe C)
    • doença pulmonar (dispneia grave em repouso devido a complicações de malignidade avançada ou necessidade de oxigenoterapia).
12. O paciente tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
13. O paciente tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.

14. O paciente tem uma história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectável).

    Nota: O teste de hepatite B é necessário em todos os pacientes durante a triagem como padrão de atendimento de acordo com as diretrizes atuais para câncer de mama inicial.

    O teste de HIV e hepatite C é necessário em todos os pacientes com fatores de risco significativos (consulte a lista de verificação abaixo). Existe um risco significativo se um dos itens da lista de verificação se aplicar ao paciente.

    • Lista de verificação de risco de HIV e hepatite C:
    • O paciente muda frequentemente de parceiros sexuais.
    • Paciente pratica sexo anal.
    • O paciente já foi diagnosticado com outra infecção sexualmente transmissível, como sífilis ou gonorréia.
    • Paciente sofre de abuso de drogas.
    • Tatuagens ou piercings no exterior nos últimos 4 meses.
    • Presença de teste positivo para HIV e/ou Hepatite C.
    • O paciente recebeu uma transfusão de sangue antes de 1992.
    • O paciente é um receptor de transplante de órgão.
    • A mãe do paciente tem/teve HIV e/ou hepatite C.
    • O paciente tem valores sanguíneos hepáticos elevados (relevante para o risco de hepatite C).
15. O paciente tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
16. O paciente tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não ser do interesse do paciente participar , na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
17. O paciente tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo.
18. A paciente está grávida ou amamentando, esperando engravidar ou planejando amamentar dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 7 meses após o término do tratamento.
19. Pacientes do sexo masculino com câncer de mama.
20. Histórico de câncer de mama.
21. Fatores que indicam risco de má adesão.

22. Avaliações laboratoriais patológicas:

    • Trombocitopenia > CTCAE grau 1
    • Aumentos em ALT/AST > CTCAE grau 1
    • Hipocalemia > CTCAE grau 1
    • Neutropenia > CTCAE grau 1
    • Anemia > CTCAE grau 1
23. Câncer de mama não operável, incluindo câncer de mama inflamatório.