Een studie met pembrolizumab in combinatie met dubbele anti-HER2-blokkade met trastuzumab en pertuzumab bij patiënten met borstkanker in een vroeg stadium met moleculair HER2-verrijkt intrinsiek subtype (Keyriched-1) (Keyriched-1)

Inclusiecriteria:

• Vrouwelijke deelnemers, die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming met een nieuwe histologisch lokaal bevestigde diagnose van HER2neu 2+ of 3+ borstkanker.
• Niet eerder behandelde, niet-gemetastaseerde (M0) HER2-verrijkte borstkanker hebben, gedefinieerd als de volgende gecombineerde stadiëring van primaire tumor (T) en regionale lymfeklieren (N) volgens American Joint Committee on Cancer (AJCC) voor stadiëringscriteria voor borstkanker versie 7 als beoordeeld door de onderzoeker op basis van radiologische en/of klinische beoordeling:

T1c, N0-N2; T2, N0-N2; T3, N0-N2

• Patiënten met HER2-verrijkte, oestrogeen- en/of progesteronreceptorpositieve of -negatieve borstkanker gedefinieerd door de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) kunnen worden opgenomen.
• Beschikbaarheid van beeldvorming van de tumor uitgevoerd binnen drie maanden voorafgaand aan de start van de screeningsfase: echografie van de borst en computertomografie (CT) thorax/buik of röntgenfoto van de borst/leverechografie, botscan, mammografie of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de borst (volgens lokale norm).
• Mogelijkheid om gearchiveerd tumorweefselmonster of ten minste twee nieuw verkregen afzonderlijke tumorkernen van de primaire tumor of excisiebiopsie van een tumorlaesie die niet eerder bij screening is bestraald, aan het centrale laboratorium te leveren. In formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel.

Opmerking: Als ongekleurde uitgesneden objectglaasjes worden ingediend, moeten nieuw uitgesneden objectglaasjes binnen 14 dagen na de datum waarop de objectglaasjes zijn uitgesneden naar het testlaboratorium worden gestuurd.

Patiënten komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn [items 1-6 moeten door de patiënt zijn vervuld om in het onderzoek te worden opgenomen en vóór de start van de screeningsfase]:

1. Vrouwelijke patiënten, die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming, met een nieuw histologisch lokaal bevestigde diagnose van HER2neu 2+ of 3+ borstkanker.

2. Niet eerder behandelde, niet-gemetastaseerde (M0) HER2-verrijkte borstkanker gedefinieerd als de volgende gecombineerde stadiëring van primaire tumor (T) en regionale lymfeklieren (N) volgens AJCC voor stadiëringscriteria voor borstkanker versie 7 zoals beoordeeld door de onderzoeker op basis van radiologische en /of klinische beoordeling:

   • T1c, N0-N2;
   • T2, N0-N2;
   • T3, N0-N2.
3. Patiënten met HER2-verrijkte, oestrogeen- en/of progesteronreceptor-positieve of -negatieve borstkanker gedefinieerd door ASCO/CAP-richtlijnen.
4. Beschikbaarheid van beeldvorming van de tumor uitgevoerd binnen drie maanden voorafgaand aan de start van de screeningsfase: echografie van de borst en CT thorax/abdomen of röntgenfoto van de borst/leverechografie, botscan, mammografie of MRI van de borst (volgens lokale standaard).

5. Mogelijkheid om een ​​gearchiveerd tumorweefselmonster of ten minste twee nieuw verkregen afzonderlijke tumorkernen van de primaire tumor of excisiebiopsie van een tumorlaesie die niet eerder bij screening is bestraald, aan het centrale laboratorium te bezorgen. In formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel.

   Opmerking: Als ongekleurde uitgesneden objectglaasjes worden ingediend, moeten nieuw uitgesneden objectglaasjes binnen 14 dagen na de datum waarop de objectglaasjes zijn uitgesneden naar het testlaboratorium worden gestuurd.

6. Een vrouwelijke patiënt komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF
   2. een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl is en de geprefereerde anticonceptie van de patiënt.
7. De patiënt geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek. De patiënt kan ook toestemming geven voor toekomstig biomedisch onderzoek. De patiënt kan echter deelnemen aan het hoofdonderzoek zonder deel te nemen aan toekomstig biomedisch onderzoek.
8. Bevestigde HER2neu (IHC 2+ status en amplificatie [bijv. door FISH] of IHC 3+ status) tumoridentificatie door lokale pathologie.
9. Bevestigde HER2-verrijkte status door PAM50-testen.
10. Bevestigde HR+ of HR- status.

11. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief of borderline is, is een serumzwangerschapstest vereist.

    Opmerking: In het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de patiënt start met de studiemedicatie.

12. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) van ≥55% of ≥ ondergrens van normaal (LLN) van de instelling zoals beoordeeld door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitie (MUGA)-scan uitgevoerd bij screening of uitgevoerd in klinische routine binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste behandeling toewijzing.
13. Normaal ECG uitgevoerd bij screening of uitgevoerd in klinische routine binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste behandelingstoewijzing.
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 tot 1. Evaluatie van de ECOG-prestatiestatus moet worden uitgevoerd binnen 10 dagen voorafgaand aan de startdatum van de behandeling.
15. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de volgende tabel. Specimens moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Patiënt is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel dat gericht is op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137) of heeft deelgenomen aan MK-3475 klinische onderzoeken.

2. Patiënt heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.

   Opmerking: Patiënten moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline. Patiënten met ≤ graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen.

   Opmerking: Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat de studiebehandeling wordt gestart.

3. Patiënt heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

4. Patiënt neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   Opmerking: Patiënten die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken. Patiënt moet worden uitgesloten als zij in de afgelopen 12 maanden een onderzoeksgeneesmiddel met kankerbestrijdende of antiproliferatieve bedoelingen heeft gekregen.

5. Patiënt heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische corticosteroïdtherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

6. Eerdere maligniteit met een ziektevrije overleving van ≤5 jaar vóór ondertekening van geïnformeerde toestemming.

   Opmerking: Patiënten met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. ductaal carcinoom in situ, baarmoederhalskanker in situ) die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.

7. Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor de componenten van de onderzoekstherapie, de analogen ervan, muriene eiwitten of een van de hulpstoffen.
8. Patiënt heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

9. Patiënt heeft een significante cardiovasculaire aandoening, zoals:

   • LVEF <55%
   • Voorgeschiedenis van myocardinfarct, acuut coronair syndroom of coronaire angioplastiek/stenting/bypasstransplantatie in de afgelopen 6 maanden
   • Congestief hartfalen (CHF) New York Heart Association (NYHA) Klasse I-IV of voorgeschiedenis van CHF NYHA klasse III of IV

10. Ernstige en relevante comorbiditeit die zou kunnen interageren met de toepassing van cytotoxische middelen of de deelname aan het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Onstabiele aritmieën die behandeling vereisen, d.w.z. atriale tachycardie met een hartfrequentie ≥ 100/min in rust, significante ventriculaire aritmie (ventriculaire tachycardie) of hogere graad AV-blok
    • Angina pectoris in de afgelopen 6 maanden waarvoor anti-angineuze medicatie nodig is
    • Klinisch significante hartklepaandoening
    • Bewijs van myocardinfarct op elektrocardiogram (ECG)
    • Slecht gecontroleerde hypertensie (bijv. systolisch >180 mm Hg of diastolisch >100 mm Hg).

11. Inadequate orgaanfunctie inclusief maar niet beperkt tot:

    • leverinsufficiëntie (Child Pugh-klasse C)
    • longziekte (ernstige kortademigheid in rust als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit of zuurstoftherapie vereist).
12. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
13. Patiënt heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.

14. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-reactief) of hepatitis C (gedefinieerd als detecteerbaar HCV-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).

    Opmerking: Het testen van hepatitis B is vereist bij alle patiënten tijdens screening als standaardzorg volgens de huidige richtlijnen voor borstkanker in een vroeg stadium.

    HIV- en hepatitis C-testen zijn vereist bij alle patiënten met significante risicofactoren (zie onderstaande checklist). Er is een aanzienlijk risico als een van de items op de checklist voor de patiënt van toepassing is.

    • Checklist voor HIV en hepatitis C-risico's:
    • Patiënt heeft vaak wisselende seksuele partners.
    • Patiënt beoefent anale seks.
    • Bij de patiënt is al een andere seksueel overdraagbare aandoening vastgesteld, zoals syfilis of gonorroe.
    • Patiënt lijdt aan drugsmisbruik.
    • Tatoeages of piercings in het buitenland in de afgelopen 4 maanden.
    • Aanwezigheid van een positieve hiv- en/of hepatitis C-test.
    • Patiënt kreeg vóór 1992 een bloedtransfusie.
    • Patiënt is een ontvanger van een orgaantransplantatie.
    • De moeder van de patiënt heeft/had hiv en/of hepatitis C.
    • Patiënt heeft verhoogde bloedwaarden in de lever (relevant voor het risico op hepatitis C).
15. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).
16. Patiënt heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen , naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
17. Patiënt heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.
18. Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding, verwacht kinderen te krijgen of is van plan borstvoeding te geven binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 7 maanden na het einde van de behandeling.
19. Mannelijke patiënten met borstkanker.
20. Geschiedenis van borstkanker.
21. Factoren die wijzen op het risico van slechte naleving.

22. Pathologische laboratoriumbeoordelingen:

    • Trombocytopenie > CTCAE graad 1
    • Verhogingen van ALT/AST > CTCAE graad 1
    • Hypokaliëmie > CTCAE graad 1
    • Neutropenie > CTCAE graad 1
    • Bloedarmoede > CTCAE graad 1
23. Niet-operabele borstkanker, waaronder inflammatoire borstkanker.