Исследование пембролизумаба в сочетании с двойной блокадой анти-HER2 трастузумабом и пертузумабом у пациентов с ранним раком молочной железы с внутренним подтипом, обогащенным молекулярным HER2 (Keyriched-1) (Keyriched-1)

Критерии включения:

• Участники женского пола, которым на день подписания информированного согласия исполнилось 18 лет, с недавно подтвержденным гистологически локально подтвержденным диагнозом рака молочной железы HER2neu 2+ или 3+.
• Ранее нелеченный, неметастатический (M0) HER2-обогащенный рак молочной железы, определенный как следующая комбинированная стадия первичной опухоли (T) и регионарных лимфатических узлов (N) согласно Американскому объединенному комитету по раку (AJCC) для критериев стадирования рака молочной железы версия 7 как оценены исследователем на основании рентгенологической и/или клинической оценки:

Т1с, N0-N2; Т2, Н0-Н2; Т3, Н0-Н2

• В исследование могут быть включены пациенты с HER2-обогащенным раком молочной железы, положительным или отрицательным по рецепторам эстрогена и/или прогестерона, согласно рекомендациям Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP).
• Наличие изображений опухоли, выполненных в течение трех месяцев до начала фазы скрининга: УЗИ молочных желез и компьютерная томография (КТ) грудной клетки/живота или рентген грудной клетки/УЗИ печени, сканирование костей, маммография или магнитно-резонансная томография (МРТ) молочных желез (согласно местный стандарт).
• Возможность предоставления в центральную лабораторию архивного образца опухолевой ткани или как минимум двух вновь полученных отдельных ядер опухоли из первичной опухоли или эксцизионной биопсии опухолевого поражения, ранее не облученного при скрининге. Фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биопсии предпочтительнее архивных тканей.

Примечание. Если вы отправляете неокрашенные срезы, вновь нарезанные срезы следует отправить в лабораторию для тестирования в течение 14 дней с даты их среза.

Пациенты имеют право быть включенными в исследование только в том случае, если применимы все следующие критерии [пункты 1-6 должны быть выполнены пациентом для включения в исследование и до начала фазы скрининга]:

1. Пациентки женского пола, которым на день подписания информированного согласия исполнилось 18 лет, с впервые подтвержденным гистологически локально подтвержденным диагнозом рака молочной железы HER2neu 2+ или 3+.

2. Ранее нелеченный, неметастатический (M0) HER2-обогащенный рак молочной железы, определяемый как следующая комбинированная стадия первичной опухоли (T) и регионарных лимфатических узлов (N) в соответствии с AJCC для критериев стадирования рака молочной железы версии 7 по оценке исследователя на основе радиологических и /или клиническая оценка:

   • Т1с, N0-N2;
   • Т2, Н0-Н2;
   • Т3, Н0-Н2.
3. Пациенты с HER2-обогащенным, эстроген- и/или прогестерон-рецептор-положительным или -отрицательным раком молочной железы, определенным в руководствах ASCO/CAP.
4. Наличие визуализации опухоли, выполненной в течение трех месяцев до начала фазы скрининга: УЗИ молочных желез и КТ грудной клетки/брюшной полости или рентген грудной клетки/УЗИ печени, сканирование костей, маммография или МРТ молочных желез (в соответствии с местным стандартом).

5. Возможность предоставления в центральную лабораторию архивного образца опухолевой ткани или как минимум двух вновь полученных отдельных ядер опухоли из первичной опухоли или эксцизионной биопсии опухолевого поражения, ранее не облученного при скрининге. Фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биопсии предпочтительнее архивных тканей.

   Примечание. Если вы отправляете неокрашенные срезы, вновь нарезанные срезы следует отправить в лабораторию для тестирования в течение 14 дней с даты их среза.

6. Женщина-пациент имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и если выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ
   2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, приведенным в Приложении 3, в течение периода лечения и в течение не менее 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
7. Пациент дает письменное информированное согласие на участие в исследовании. Пациент также может дать согласие на будущие биомедицинские исследования. Однако пациент может участвовать в основном испытании, не участвуя в будущих биомедицинских исследованиях.
8. Подтвержденный HER2neu (статус IHC 2+ и амплификация [например, с помощью FISH] или статус IHC 3+) идентификация опухоли по местной патологии.
9. Статус обогащения HER2 подтвержден тестированием PAM50.
10. Подтвержденный статус HR+ или HR-.

11. Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или пограничный, потребуется сывороточный тест на беременность.

    Примечание. Если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы пациентка могла начать прием исследуемого препарата.

12. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥55% или ≥ нижней границы нормы (LLN) по оценке с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA), выполненного при скрининге или в клинической практике в течение 6 недель до первого лечения распределение.
13. Нормальная ЭКГ, выполненная при скрининге или в клинической практике в течение 6 недель до назначения первого лечения.
14. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка статуса эффективности ECOG должна быть проведена в течение 10 дней до даты начала лечения.
15. Адекватная функция органа, как определено в следующей таблице. Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

• Пациенты исключаются из исследования, если применим любой из следующих критериев:

1. Пациент ранее проходил терапию агентом против PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX 40, CD137) или участвовал в клинических испытаниях MK-3475.

2. Пациент ранее получал системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

   Примечание. Пациенты должны выздороветь от всех НЯ, вызванных предыдущей терапией, до ≤ степени 1 или исходного уровня. Пациенты с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.

   Примечание. Если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.

3. Пациент получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены к применению.

4. Пациент в настоящее время участвует или участвовал в испытании исследуемого препарата или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

   Примечание. Пациенты, которые вступили в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого препарата. Пациентку следует исключить из исследования, если она получала исследуемый препарат с противораковым или антипролиферативным действием в течение последних 12 месяцев.

5. У пациента диагностирован иммунодефицит или он получает хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день эквивалента преднизона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

6. Злокачественное заболевание в анамнезе с безрецидивной выживаемостью ≤5 лет до подписания информированного согласия.

   Примечание: пациенты с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, протоковая карцинома in situ, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются.

7. У пациента имеется известная гиперчувствительность к компонентам исследуемой терапии, ее аналогам, мышиным белкам или любому из вспомогательных веществ.
8. У пациента активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

9. У пациента серьезные сердечно-сосудистые заболевания, такие как:

   • ФВ ЛЖ <55%
   • История инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома или коронарной ангиопластики / стентирования / шунтирования в течение последних 6 месяцев
   • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), класс I-IV или ЗСН в анамнезе, класс III или IV по NYHA

10. Тяжелые и соответствующие сопутствующие заболевания, которые могут взаимодействовать с применением цитостатиков или участием в исследовании, включая, но не ограничиваясь:

    • Нестабильные аритмии, требующие лечения, т.е. предсердная тахикардия с частотой сердечных сокращений ≥100/мин в покое, выраженная желудочковая аритмия (желудочковая тахикардия) или АВ-блокада более высокой степени
    • Стенокардия в течение последних 6 месяцев, требующая антиангинальных препаратов
    • Клинически значимые клапанные пороки сердца
    • Признаки инфаркта миокарда на электрокардиограмме (ЭКГ)
    • Плохо контролируемая артериальная гипертензия (например, систолическое >180 мм рт.ст. или диастолическое >100 мм рт.ст.).

11. Неадекватная функция органов, включая, но не ограничиваясь:

    • печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью)
    • заболевание легких (сильная одышка в покое из-за осложнений распространенного злокачественного новообразования или требующая оксигенотерапии).
12. У пациента в анамнезе был (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
13. У пациента активная инфекция, требующая системной терапии.

14. У пациента в анамнезе имеется вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или гепатит С (определяется как обнаруживаемая РНК ВГС [качественный]).

    Примечание. Тестирование на гепатит В требуется у всех пациентов во время скрининга в качестве стандарта лечения в соответствии с текущими рекомендациями по раннему раку молочной железы.

    Тестирование на ВИЧ и гепатит С требуется для всех пациентов со значительными факторами риска (см. контрольный список ниже). Существует значительный риск, если один из пунктов контрольного списка относится к пациенту.

    • Контрольный список риска заражения ВИЧ и гепатитом С:
    • Больной часто меняет половых партнеров.
    • Пациент практикует анальный секс.
    • У пациента уже была диагностирована другая инфекция, передающаяся половым путем, например, сифилис или гонорея.
    • Больной страдает от наркозависимости.
    • Татуировки или пирсинг за границей в течение последних 4 месяцев.
    • Наличие положительного теста на ВИЧ и/или гепатит С.
    • Пациент получил переливание крови до 1992 года.
    • Пациент является реципиентом трансплантата органов.
    • Мать пациента имеет/переболела ВИЧ и/или гепатитом С.
    • У пациента повышены показатели печени в крови (относится к риску гепатита С).
15. У пациента в анамнезе активный туберкулез (Bacillus Tuberculosis).
16. У пациента в анамнезе или в настоящее время имеются данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента на протяжении всего исследования или не в интересах пациента. , по мнению лечащего следователя.
17. Пациент имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями исследования.
18. Пациентка беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия детей, или планирует кормить грудью в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 7 месяцев после окончания лечения.
19. Пациенты мужского пола с раком молочной железы.
20. История рака молочной железы.
21. Факторы, указывающие на риск несоблюдения требований.

22. Патологические лабораторные оценки:

    • Тромбоцитопения > CTCAE степени 1
    • Повышение АЛТ/АСТ > CTCAE степени 1
    • Гипокалиемия > CTCAE степени 1
    • Нейтропения > CTCAE степени 1
    • Анемия > CTCAE степени 1
23. Неоперабельный рак молочной железы, включая воспалительный рак молочной железы.